生物通首页 > 今日动态 > 正文

综述：结核病的宿主导向疗法

编辑推荐：

本文是关于结核病（TB）宿主导向疗法（HDT）的综述。HDT 通过调节宿主免疫反应，增强现有抗 TB 疗法效果，减少耐药性等。文中探讨了多种 HDT 候选药物，如他汀类、大环内酯类等，分析其机制及临床研究情况，为 TB 治疗提供新思路。

降低结核负担的有前景的候选药物

1. 他汀类药物：他汀类药物，像辛伐他汀和瑞舒伐他汀，常用于降低胆固醇水平和预防冠心病。它们具有抗炎和免疫调节特性，能够通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，促进细胞自噬和吞噬体成熟。自噬是细胞内通过溶酶体降解代谢细胞成分的过程，在宿主抵御细胞内病原体如 M.tb 的过程中发挥着重要作用。巨噬细胞可以通过自噬抑制 M.tb 生长，并将抗原呈递给其他免疫细胞。临床前研究表明，辛伐他汀通过胆固醇驱动的自噬发挥抗结核活性，但临床试验结果却不尽相同，这表明不同他汀类药物在临床应用中的效果存在差异，还需要进一步研究最佳剂量和特定他汀类药物的类别。
2. 大环内酯类药物：雷帕霉素是一种从吸水链霉菌中分离出来的大环内酯类药物，它能抑制 mTOR 通路，进而促进自噬。在感染 M.tb 的小鼠模型中，雷帕霉素可以减轻肺部炎症和干酪样肉芽肿。然而，由于其吸收差异大、不良反应多，且会被利福平诱导的细胞色素 P450 3A4（Cyp3A4）代谢，限制了其在临床中的应用。依维莫司作为雷帕霉素的衍生物，药代动力学更好，在临床前研究中表现出良好的效果，不仅能抑制 M.tb 生长，还能与一线抗 TB 药物产生协同作用。在一项 II 期临床试验中，依维莫司作为 TB 辅助治疗药物，耐受性良好，可能有助于改善肺功能，但长期使用因其免疫抑制作用仍存在担忧，需要进一步评估其利弊。
3. 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：伊马替尼是一种具有抗肿瘤活性的 TKI，在临床前研究中发现它可以干扰 M.tb 进入巨噬细胞并在其中生存，减少肉芽肿病变和细菌载量，对耐药菌株也有一定疗效。吉非替尼（ZD1839，易瑞沙）则通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）激活的 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，促进宿主自噬，限制 M.tb 在巨噬细胞和感染小鼠肺部的复制。不过，TKI 作为 TB 辅助治疗药物的安全性和有效性还需要更多临床试验来评估。
4. 合成阿片类药物：洛哌丁胺是一种用于治疗腹泻的合成阿片类药物，它在临床前研究中显示出对 M.tb 的抗菌潜力。洛哌丁胺可以诱导巨噬细胞自噬，增强抗菌活性，同时降低肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）水平，诱导抗菌肽的产生，提高宿主对抗 M.tb 感染的能力。但作为阿片类药物，它存在潜在的副作用，如阿片类药物依赖和胃肠道紊乱，需要进一步临床试验来确定其在肺结核（PTB）患者中的合适剂量、疗效和安全性。
5. Janus 激酶（JAK）阻断剂：托法替尼是一种 JAK 阻断剂，在临床前研究中，高剂量的托法替尼与标准 TB 化疗联合使用时，能加速慢性 M.tb 感染的 BALB/c 小鼠体内细菌的清除。然而，在携带 Ipr1 基因突变的 C3HeB/FeJ 小鼠中却未观察到相同效果，这可能与该小鼠的坏死和缺氧性肉芽肿病变有关。JAK 抑制剂的潜在免疫抑制作用也带来了挑战，需要进一步研究其在感染早期作为辅助治疗的有效性。
6. 中枢神经系统（CNS）药物：多巴胺和血清素受体参与调节对 TB 的免疫反应。临床前研究发现，这些受体的激动剂或拮抗剂可以激活自噬，增强宿主清除 M.tb 的能力。例如，氟西汀（一种 5-HT2C 受体拮抗剂）和溴隐亭（一种 2 型多巴胺受体激动剂）联合使用，可以增加促炎细胞因子的释放并刺激自噬。但像舍曲林（SRT）等 CNS 药物在临床研究中出现了严重的不良反应，所以在使用 CNS 药物作为 TB 辅助治疗时需要谨慎，确定最佳剂量和治疗时长以确保患者安全。
7. 维生素：维生素 D 是一种脂溶性类固醇激素，在对抗 M.tb 感染中发挥着重要作用。其活性形式 1,25 (OH)₂D 可以与巨噬细胞中的维生素 D 受体（VDR）结合，调节黏膜免疫、宿主防御和炎症反应，诱导抗菌肽的表达，促进自噬体与溶酶体的融合和成熟。临床研究表明，补充维生素 D 可能有助于加速痰培养转阴和改善病变吸收，但也有研究结果不一致，需要更多大规模多中心试验来评估其临床价值。
8. 硝唑尼特（NTZ）：硝唑尼特是一种具有抗病毒和抗炎特性的抗寄生虫药物。临床前研究显示，它可以抑制人醌氧化还原酶（NQO1）的活性，进而抑制 mTORC1 通路并诱导自噬，抑制细胞内 M.tb 的增殖。在体内研究中，硝唑尼特与异烟肼（INH）和利福布汀（RFB）联合使用，能够清除感染小鼠肺部和脾脏中的细菌。然而，在 II 期临床试验中，硝唑尼特对药物敏感的 PTB 患者并未表现出杀菌活性，可能与药物的血浆和痰浓度低以及活性代谢物的高血浆蛋白结合率有关，需要进一步优化药代动力学和开展临床研究。
9. 外排泵抑制剂（EPIs）：维拉帕米是一种钙通道阻滞剂，被发现是一种具有潜在 TB 治疗应用的 EPI。它可以抑制 M.tb 的药物外排泵，增加抗 TB 药物在细胞内的浓度，提高药物疗效并降低耐药风险。同时，维拉帕米还能调节宿主免疫反应，促进巨噬细胞激活，增加活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）的产生，有助于杀死细胞内的结核分枝杆菌。不过，维拉帕米对药物代谢有双重影响，可能与利福平等重要 TB 药物发生相互作用，需要进一步临床研究评估其对心脏传导、药物代谢的影响以及作为辅助治疗的潜力。
10. 糖酵解抑制剂：2 - 脱氧葡萄糖（2-DG）是一种糖酵解抑制剂，临床前研究发现，在感染前使用 2-DG 可以诱导自噬，限制海洋分枝杆菌在斑马鱼幼虫中的生长，但感染后使用却可能促进细菌生长。虽然 2-DG 在人体中的安全性已得到证实，但它在 TB 治疗中的应用受到限制，其在感染后 TB 治疗中的潜力还需要进一步研究。
11. 转谷氨酰胺酶 2（TG2）抑制剂：胱胺和半胱胺作为 TG2 抑制剂，能够影响细胞代谢，限制 M.tb 在巨噬细胞中的生长，但它们没有直接的杀菌活性。在体外模型中，TG2 抑制剂与阿米卡星联合使用可以增强抗菌活性，不过其在 TB 患者中的疗效和安全性还需要临床试验验证。
12. 其他药物：金诺芬是一种口服抗风湿药物，具有广谱抗菌和抗病毒活性。它通过抑制结核分枝杆菌生存所必需的硫氧还蛋白还原酶（TrxR），削弱 M.tb 的防御机制。但在早期临床试验中，金诺芬对痰培养转阴没有影响，其对急性和潜伏 M.tb 感染的潜力仍在研究中。谷胱甘肽（GSH）是一种天然抗氧化剂，在体外研究中发现 H37Rv 菌株对 GSH 敏感，补充脂质体谷胱甘肽（L-GSH）可以减少体外肉芽肿中的细胞内分枝杆菌负担，但还需要更多小规模临床试验来验证其在 TB 患者中的治疗效果。氨溴索是一种治疗气道疾病的药物，它可以增强利福平对细胞内卡介苗（BCG）的抗菌活性，诱导自噬，促进巨噬细胞对分枝杆菌的杀伤。但氨溴索与利福平或万古霉素联合使用的最佳剂量仍在研究中，其代谢受 Cyp3A4 影响，高剂量使用的临床意义尚不明确。

减轻组织损伤的有前景的候选药物

1. 异柠檬酸裂解酶（ICL）抑制剂：ICL 在结核分枝杆菌的乙醛酸和甲基异柠檬酸循环中起着关键作用，对 M.tb 的生存、毒力和抗生素耐受性至关重要。衣康酸是琥珀酸的结构类似物，能够通过与 M.tb 的 ICL 催化半胱氨酸残基共价结合，抑制 ICL 的活性。二甲基衣康酸可以激活先天免疫防御，维持炎症稳态，激活信号转导和转录激活因子 3（STAT3）和自噬，具有很强的抗结核活性。促进衣康酸产生的药物可能有助于减轻 TB 进展过程中的病理炎症反应和预防严重的肺损伤，但还需要临床试验来证实。
2. 磷酸二酯酶抑制剂（PDE-Is）：磷酸二酯酶（PDEs）调节环磷酸腺苷（cAMP）的浓度，M.tb 可以操纵感染巨噬细胞内的 cAMP 信号通路来影响自身生存。临床前研究表明，PDE 抑制剂如西地那非和西洛他唑与标准 TB 治疗联合使用，可以减少组织病理变化，加速细菌清除，缩短肺部灭菌时间。PDE4 抑制剂在动物模型中也显示出减少肺杆菌负担、改善肺病理和纤维化的效果。然而，不同 PDE-Is 的作用存在差异，需要进一步了解其长期效果和适用范围。
3. 谷氨酰胺代谢拮抗剂：谷氨酰胺代谢对 T 细胞细胞因子产生和巨噬细胞的 M1 样极化至关重要，同时也是 M.tb 感染的巨噬细胞的重要碳氮源。谷氨酰胺代谢拮抗剂 JHU083 可以抑制 M.tb 在体内外的复制，改善生存状况，减轻肺细菌负担，改善肺组织病理学。但在免疫功能低下的小鼠中，JHU083 的治疗效果会降低，需要进一步临床试验评估其在不同免疫状态患者中的潜力。
4. 抗癌药物：抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体如贝伐单抗（Avastin），在癌症治疗中常用。在 TB 治疗方面，研究发现阻断 VEGF 信号可以减少 M.tb 在感染小鼠体内的传播，改善药物渗透到肉芽肿的情况，提高肺部氧合，增强现有 TB 治疗方案的效果。但还需要更大规模的多中心随机对照试验来制定贝伐单抗治疗结核性肉芽肿的临床指南。
5. 二甲双胍：二甲双胍是 2 型糖尿病（T2DM）的一线治疗药物，它可以激活 5'- 单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK），抑制 mTOR，促进自噬。在体外研究中，二甲双胍可以激活一种新的半乳糖凝集素导向的泛素信号转导系统，诱导自噬，促进巨噬细胞清除 M.tb。在体内研究中，二甲双胍可以抑制 M.tb 生长，改善肺部病理，减轻慢性炎症，增强免疫力，提高标准抗 TB 方案的治疗效果。临床研究也表明，二甲双胍治疗与改善 TB 临床结局相关，但最佳剂量和其在预防 TB 感染方面的作用还需要进一步研究。
6. 非甾体抗炎药（NSAID）：阿司匹林通过抑制环氧化酶（COX）酶，阻断血栓素 A₂的合成。在 TB 治疗中，阿司匹林与吡嗪酰胺联合使用可以增强吡嗪酰胺在早期治疗中的疗效，在 TB 脑膜炎患者中，阿司匹林还可以降低中风和死亡风险，但需要进一步研究其与抗 TB 药物的潜在相互作用。布洛芬抑制 COX-1 和 COX-2，参与前列腺素 E₂（PGE₂）的合成调节。COX 抑制可以增强一氧化氮合酶（iNOS）、TNF-α 和干扰素 -γ（IFN-γ）的表达，减少分枝杆菌载量，但 PGE₂在免疫反应中具有双重作用，使用布洛芬治疗 TB 需要谨慎，还需要进一步研究其对 TB 的治疗效果。吲哚美辛参与先天和适应性免疫，能够调节 TB 感染中的免疫反应，但需要更多临床试验来探索其在不同阶段 M.tb 感染患者体内的作用。
7. 其他药物：基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂如马立马司他和多西环素，可以抑制 MMP 的活性，减少细胞外基质的降解。在 TB 治疗中，它们可以增强一线抗 TB 药物的疗效，改善药物递送，减少肉芽肿形成和细菌生长。但不同 MMP 抑制剂的效果存在差异，需要更多大规模临床试验评估其对 TB 的免疫病理影响。白藜芦醇可以激活 Sirtuin 1（Sirt1），抑制炎症反应，减少细菌负担，改善肺部病理。Sirt2、Sirt7 等也在调节巨噬细胞对 M.tb 感染的反应中发挥作用，需要进一步研究不同实验模型和 sirtuin 抑制剂对 TB 的治疗潜力。沙利度胺最初用于镇静、催眠和止吐，在 TB 治疗中，它可以促进宿主免疫反应，降低 TNF-α 水平，改善兔急性 M.tb 中枢神经系统感染模型的生存状况。但由于其致畸和潜在的致突变性，在 TB 治疗中的应用仍处于实验阶段。ω-3 长链多不饱和脂肪酸（n-3 LCPUFA）如二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，在炎症调节中起重要作用。研究发现，添加 n-3 LCPUFA 可以减轻 M.tb 感染小鼠的细菌负担，减少炎症，增加体重。核受体如 NR1D1、PPAR-α 和 ERRα 等，在调节宿主抗菌防御和自噬方面发挥着重要作用。它们的激动剂可以促进自噬、增强巨噬细胞的抗菌特性，为 TB 治疗提供了新的潜在靶点。IL-1 受体拮抗剂（IL-1Ra）可以阻断 IL-1 信号，在 M.tb 感染的小鼠模型中，阻断 IL-1Ra 可以减少肺部细菌负担，减轻肺损伤，是 HDT 的一个有前景的靶点。

讨论

打赏

生物通 版权所有