结直肠癌（CRC）筛查与预防概述
结直肠癌是全球常见癌症，发病率居第三，死亡率居第二。从腺瘤发展为腺癌过程缓慢，多数病例可通过早期筛查预防。筛查能发现早期腺瘤和息肉，阻止其癌变，还能检测早期癌症，降低死亡率。过去 20 年，结肠癌筛查显著降低了结直肠癌的发病率和死亡率。
目前结直肠癌筛查方法多样。粪便免疫化学检测（FIT）是全球常用的非侵入性方法，每年或每两年进行一次 FIT 检测，与每 10 年进行一次结肠镜检查在检测结直肠癌方面效果相当。内镜筛查技术可切除癌前息肉，预防癌变，如灵活乙状结肠镜检查能降低远端结直肠癌发病率和死亡率，但对近端结直肠癌效果不明显。研究发现，结肠镜下息肉切除术可使结直肠癌发病率降至 43% 。
新型生物标志物用于 CRC 筛查
遗传和表观遗传生物标志物
DNA 甲基化改变在致癌过程和基因组印记障碍中常见，因其在体液中的稳定性和可获取性，成为结直肠癌筛查的重要生物标志物。目前临床用于癌症筛查的 DNA 甲基化生物标志物包括 BCAT1、IKZF1、SEPT9、BMP3 和 NDRG4 等，其中只有 SEPT9（Epi®proColon）和 NDRG4 与 BMP3 的组合（Cologuard）获得 FDA 批准用于结直肠癌诊断。此外，与结直肠癌转移相关的新兴 DNA 甲基化生物标志物有 BDNF、FIGN 等。
5 - 15% 的结直肠癌存在 DNA 错配修复机制缺陷（dMMR），导致高微卫星不稳定性（MSI）。因此，MMR/MSI 状态常被用作结直肠癌患者的生物标志物，尤其在高危人群中具有预后和预测价值。
循环肿瘤 DNA（ctDNA）
循环肿瘤 DNA（ctDNA）是肿瘤细胞死亡或主动分泌释放到血液中的 DNA 片段，携带肿瘤特异性遗传信息，是癌症检测的关键生物标志物。与传统诊断方法相比，ctDNA 分析具有非侵入性、能检测微小残留病灶、避免使用电离辐射等优点。可采用实时 PCR、数字 PCR、下一代测序和质谱等技术检测 ctDNA。
然而，ctDNA 的临床应用仍需改进。检测过程需要大量血液，且纯化技术复杂，成本高昂，限制了其临床应用。此外，当前检测技术灵敏度不足，可能出现假阳性，缺乏标准化。ctDNA 检测癌症的灵敏度随癌症分期和原发部位而异，I 期约 40%，III 期可达 80% 左右。在特异性方面，ctDNA 在检测早期转移 / 复发疾病时表现更优，且能监测治疗效果，识别突变驱动的耐药性。
蛋白质组学和代谢标记物
基于血液的蛋白质生物标志物为结直肠癌筛查提供了非侵入性方法，其他生物物质如尿液和唾液也可辅助诊断，但癌症相关生物标志物主要基于血液。分子通路如 WNT、MAPK、TGFβ 和 p53，以及相关蛋白质和血浆生物标志物与结直肠癌发病机制密切相关。
癌胚抗原（CEA）是结直肠癌最常见的预后生物标志物，有助于指示肿瘤复发风险。Maspin 被认为是 IV 期结直肠癌的早期标志物，甘氨脱氧胆酸（GDCA）作为诊断标志物具有高灵敏度和特异性，但目前 CEA 是临床实践中唯一使用的预后生物标志物。粪便样本的代谢组学分析可识别生物标志物，如炎症小鼠粪便中组胺浓度较低，提示其在肿瘤发生中的作用。
结肠镜检查相关技术
高清（HD）结肠镜检查在腺瘤检测方面相比标准结肠镜检查改进有限。虚拟结肠镜技术（Virtual CC）通过窄带成像（NBI）等滤光片集成到高清结肠镜中，但该技术是否能提高检测效果仍需进一步研究。计算机辅助设计技术虽能增强腺瘤检测能力，但在临床应用前也需更多研究。
2019 年相关指南推荐使用高清内镜和染色内镜（CE）替代标准技术。对于不可见的低级别发育异常，建议在 3 个月内进行 CE 检查和活检；对于高级别发育异常或癌，建议紧急重复 CE 检查。研究表明，标准清晰度染色内镜在发育异常检测方面优于标准清晰度白光内镜（SD WLE），而高清染色内镜和高清白光内镜检测率相似。
窄带成像（NBI）聚焦 415nm 和 540nm 波长，增强表面血管和结构的对比度，相比高清白光内镜，其腺瘤检测率更高，对非腺瘤性息肉、侧向发育型非腺瘤性息肉和扁平息肉的检测也有改善。不过，在林奇综合征患者中，NBI 的效果不如染色结肠镜（CC），但在检测腺瘤方面表现出色。
一些非侵入性检测和生物标志物
结肠镜检查虽为金标准，但成本高且具有侵入性，限制了其广泛应用。血液检测如 CEA、CA19 - 9 和 Septin9 在早期检测方面存在局限性，微小 RNA（miRNA）虽有潜力，但尚未完全准备好用于临床。患者更倾向于非侵入性检测，因此需要便捷、易获取的筛查方法。
多靶点粪便 RNA 检测是一种非侵入性结直肠癌和晚期腺瘤筛查工具，结合了 FIT、8 种 RNA 转录本浓度和参与者吸烟状态信息。研究表明，每 3 年进行一次多靶点粪便 RNA（mt - sRNA）筛查策略优于多靶点粪便 DNA 2.0（mt - sDNA 2.0）和游离 DNA（cf - DNA），且成本效益高。
miRNA 如 miR - 21 - 5p、miR - 92a - 3p 和 miR - 135b - 5p 是有前景的非侵入性结直肠癌检测生物标志物，它们在粪便和血液样本中表现出高灵敏度和特异性。长链非编码 RNA（lncRNAs）如 DLEU1、LINC01094 等可调节结直肠癌进展、转移、耐药和 DNA 甲基化。粪便免疫化学检测（FIT）仍是结直肠癌筛查的基础，灵敏度高但特异性较低。多靶点粪便 DNA（mt - sDNA）检测如 Cologuard 结合 FIT 和甲基化 DRG4、BMP3 等生物标志物，提高了结直肠癌检测灵敏度。
循环肿瘤细胞（CTCs）和游离 DNA（cfDNA），尤其是循环肿瘤 DNA（ctDNA）在早期癌症检测方面前景良好。失调的 snoRNAs 如 SNORA51 和 SNORD15B 是晚期结直肠癌的潜在非侵入性生物标志物。SCAT1、SCAT2 和 SCAT8 在结直肠癌组织中上调，可能是结直肠癌检测的潜在生物标志物。CMSmin 可降低结直肠癌发病率和死亡率，但效果不如多靶点粪便 DNA、每年的 FIT 或结肠镜检查。
计算机断层扫描结肠造影（CTC）
技术进展
CT 成像技术和软件的改进显著增强了结肠病变的可视化效果，虚拟结肠镜（CT 结肠造影，CTC）成为传统结肠镜的非侵入性替代方法。迭代重建和深度学习算法提高了图像质量，减少了辐射暴露，有助于更好地检测息肉。光谱 CT 和双能量 CT 能更准确地区分良性和恶性病变，灌注 CT 可了解肿瘤血管情况，为治疗规划提供依据。
筛查指南
CTC 与传统结肠镜在检测息肉和腺瘤方面存在差异。CTC 对大于 10mm 的息肉灵敏度约为 84%，对较小病变灵敏度降至 70%。传统结肠镜灵敏度近乎完美，且能实时切除息肉，而 CTC 不具备此功能。但 CTC 的非侵入性和较低并发症率使其成为无法或不愿接受传统结肠镜检查患者的有用替代方法。
不同的结直肠癌筛查指南对 CTC 的推荐有所不同。美国胃肠病学会建议平均风险个体每 5 年进行一次 CTC 检查，但因其对较小或扁平病变灵敏度较低，且需要后续结肠镜检查，故作为条件性选择。欧洲和其他国际指南通常将 CTC 作为粪便免疫化学检测（FIT）等粪便检测后的次要选择。
优势和局限性
CTC 具有非侵入性、无需镇静等优势，对患者来说更快捷、方便。然而，仍需进行肠道准备，辐射暴露和结肠外发现可能导致进一步干预。CTC 对较大息肉检测有效，但对扁平病变（如无蒂锯齿状腺瘤）检测困难，而此类病变是结直肠癌的重要危险因素。
人工智能（AI）在成像中的应用
AI 算法
基于 AI 的工具在提高息肉检测方面潜力巨大，尤其是对传统结肠镜检查中常被遗漏的小而微小的病变。卷积神经网络（CNNs）在增强实时图像识别方面发挥关键作用。计算机辅助检测（CADe）等 AI 系统通过处理图像纹理和形状特征，能高精度检测息肉，显著提高息肉检测率（PDR）和腺瘤检测率（ADR），对早期癌症检测具有重要临床意义。
AI 在息肉分类中的应用
AI 不仅提高了息肉检测能力，还能对息肉进行分类。深度学习模型可区分非肿瘤性（增生性）和肿瘤性（腺瘤性）息肉，为结肠镜检查中的实时决策提供帮助，如是否进行息肉切除术和组织病理学检查。
对筛查效率的影响
AI 显著降低了结肠镜检查中的假阴性率，减少了结肠镜检查后结直肠癌（PCCRC）的风险。研究表明，AI 可使腺瘤漏诊率降低 50%，假阴性率从 29.6% 降至 6.8%。同时，AI 在不增加假阳性或不良事件的情况下提高了筛查准确性，保障了患者安全。
预防策略
生活方式和饮食干预
结直肠癌的发生受多种因素影响，包括久坐的生活方式、肥胖、饮酒吸烟、长期睡眠不足等。预防结直肠癌的有益饮食强调高纤维、低脂肪摄入。高纤维食物可稀释结肠内容物，优化细菌发酵，增加短链脂肪酸生成。在结直肠癌动物模型中，这些脂肪酸可调节细胞周期、细胞增殖和凋亡。蔬菜、水果、谷物和坚果等食物富含抗癌植物化学物质，有助于促进肠道健康，预防炎症反应。
缺乏体育活动也与结直肠癌发病相关。肥胖者的脂肪组织会释放细胞因子，刺激 T 细胞引发慢性炎症和胰岛素抵抗，与胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）共同促进癌症发生。研究显示，体力活动者患结直肠癌的风险比久坐者低约 24%。睡眠不足也与结直肠癌有关，夜班工作者患结直肠癌的风险增加 50%。
化学预防
近年来，化学预防结直肠癌受到越来越多关注。抗炎药物对结直肠癌发生具有化学保护作用。阿司匹林作为常用的非甾体抗炎药（NSAID），通过抑制环氧化酶 COX - 1 和 COX2，降低促癌的前列腺素 PGE2 水平，预防结直肠癌。非阿司匹林类 NSAIDs 因抑制 COX - 1 可能增加胃肠道出血风险，因此选择性 COX - 2 抑制剂更受青睐。
对于溃疡性结肠炎患者（其病变是结直肠癌的危险因素之一），阿司匹林衍生物如 5 - 氨基水杨酸在预防结直肠癌方面效果较好。熊去氧胆酸可抑制异常隐窝灶（ACF）生长，预防结直肠癌。此外，一些常用的维生素和矿物质也在研究其对结直肠癌的预防作用。
疫苗接种
人乳头瘤病毒（HPV）感染与肛门癌相关，虽然其与结直肠癌的关联证据尚不充分，但研究发现几乎所有结直肠癌病变中都存在 HPV DNA 阳性细胞，其引发结直肠癌的机制有待研究。基于现有证据，将 HPV 疫苗纳入结直肠癌预防措施具有重要意义。
指南和建议
当前筛查指南
为提高结直肠癌的早期检测和预防效果，多个健康组织制定了循证指南。美国预防服务工作组（USPSTF）、美国癌症协会（ACS）和美国胃肠病学会（ACG）建议 45 - 75 岁成年人进行常规结直肠癌筛查，76 - 85 岁人群进行选择性筛查。
对于平均风险成年人，推荐的筛查方案包括：粪便检测，如每年进行粪便免疫化学检测（FIT）或高灵敏度愈创木脂粪便潜血试验（gFOBT），每 3 年进行一次多靶点粪便 DNA 检测；结构检查，如每 10 年进行一次结肠镜检查，每 5 年进行一次 CT 结肠造影（CTC）或灵活乙状结肠镜检查。ACG 还建议每 5 年进行一次结肠胶囊检查和 septin9 血液检测。ACS 对结直肠癌高风险个体推荐风险分层筛查方法，这些高风险个体包括有结直肠癌或特定类型息肉家族史、个人炎症性肠病史、遗传性结直肠癌综合征家族史、腹部或盆腔接受过放射治疗史等，他们可能需要在 45 岁前开始筛查，且筛查频率更高。
新兴指南
近期指南将结直肠癌推荐筛查年龄从 50 岁降至 45 岁，这是因为 2000 年至 2016 年 40 - 49 岁人群中结直肠癌病例增加了 15%。全球结直肠癌筛查指南存在差异，反映了不同地区医疗系统、资源和人群需求的不同。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）建议 50 - 75 岁成年人进行结肠镜检查（每 10 年一次）、乙状结肠镜检查（每 5 - 10 年一次）加每年的 FOBT 或 FIT。亚太地区以 FIT 和结肠镜检查为主要筛查方法，筛查起始年龄为 50 岁，日本为 40 岁。南美地区的阿根廷和巴西建议 50 - 75 岁成年人每 2 年进行一次 FIT 检测。然而，在低收入和中等收入国家，筛查率较低，指南的实施也受到限制。
挑战和未来方向
实施障碍
结直肠癌筛查存在多种障碍，包括成本、年龄、种族和民族、移民身份、居住地区等。美国国家健康访谈调查（NHIS）数据显示，西班牙裔、亚裔、低收入阶层、新移民和未参保人群的结直肠癌筛查率低于美国本土出生者和有私人保险者。美国农村地区筛查障碍主要有筛查成本高、检查不适、对筛查需求了解不足和缺乏医生推荐等。部分患者在粪便潜血试验（FOBT）阳性后，因压力和焦虑拒绝进行后续侵入性结肠镜检查。不同人群在结直肠癌筛查方面存在差异，如说西班牙语的拉丁裔比非西班牙裔白人进行结直肠癌筛查的几率更高，而非洲裔美国人结直肠癌相关死亡率较高且筛查率低，可能与他们对医疗的不信任有关。这些差异可能是由于风险因素暴露不同、筛查机会有限、化学预防和异常检测结果随访不足等，涉及个体、医疗服务提供者、医疗系统、社区和政策等多个层面。
未来研究和创新
口腔微生物群有望成为结直肠癌早期诊断的新型生物标志物，若得到证实，将对筛查项目和临床实践产生影响。循环肿瘤细胞（CTC）、游离 DNA（cfDNA）、非编码 RNA（ncRNA）/ 长链非编码 RNA（lncRNA）等是重要的诊断生物标志物。基于血液检测游离 DNA 和循环肿瘤 DNA 的结直肠癌筛查方法为非侵入性筛查提供了新可能。
根据年龄、多基因风险或结合家族史等因素对人群进行分层筛查已被证明有效。MISCAN - Colon 是一个成熟的结直肠癌微模拟模型，可评估不同统一筛查策略和基于多基因风险及家族史的个性化筛查策略的成本、效益和危害。多基因风险评分（PGS）结合年龄、性别和 FIT 值，有望改善当前结直肠癌筛查，尤其对高危亚组人群。
结论
目前有多种侵入性和非侵入性技术可用于早期发现癌症，结直肠癌筛查取得了显著进展，有助于改善预后和降低死亡率。结肠镜检查和粪便免疫化学检测（FIT）仍是检测结直肠癌的重要标准方法，但液体活检、蛋白质组学和影像学的进展为早期识别和监测提供了更微创、更精确的选择。循环肿瘤 DNA（ctDNA）等生物标志物潜力巨大。然而，在资源有限的环境中，筛查的可及性仍存在困难，未来需要降低差异，扩大全球筛查覆盖面，并根据风险定制预防措施，以降低全球结直肠癌负担。
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