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编辑推荐：视网膜色素变性(RP)等神经退行性疾病存在显著性别差异，但机制不明。UT Southwestern团队通过RHO P23H小鼠模型发现雌性激素通过激活炎症反应和内质网应激相关凋亡通路(Casp4/Aif1)加速视网膜退化，激素剥夺(OVX)可改善雌性症状。该研究为神经退行性疾病的性别差异治疗提供新靶点，对激素替代疗法的临床应用具有警示意义。
在神经科学领域，性别差异对疾病的影响长期被忽视。视网膜色素变性(RP)作为最常见的遗传性视网膜疾病，影响全球约150万人，其发病机制复杂且缺乏有效治疗手段。尽管临床观察发现女性RP患者病情进展更快，但这一现象背后的生物学机制始终成谜。更令人担忧的是，雌性激素作为女性最常用的处方药物之一，其与神经退行性疾病的潜在关联尚未被系统研究。
针对这一科学难题，UT Southwestern Medical Center的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表重要成果。研究人员采用经典的RHO P23H突变小鼠模型（模拟人类常染色体显性RP），结合电生理检测(ERG)、双侧卵巢切除术(OVX)、质谱分析和转录组学等技术，首次揭示雌性激素通过调控炎症和细胞死亡通路加剧视网膜神经退行性变的分子机制。
关键技术方法包括：1) 采用RHO P23H基因敲入小鼠建立RP模型；2) 通过双侧卵巢切除(OVX)和睾丸切除(OCX)实现激素剥夺；3) 质谱检测血清和视网膜组织激素水平；4) 全视网膜转录组分析；5) 电生理(ERG)和形态学评估视网膜功能与结构。
研究结果呈现多重突破：
"雌性性别与视网膜神经退行性变严重程度相关"部分显示，雌性RHO P23H小鼠从2月龄起表现出更快的视功能下降，7月龄时外核层(ONL)厚度显著薄于雄性。电生理检测显示0.01 cd·s/m2和1.0 cd·s/m2光强度下雌性b波振幅分别降低35%和28%。
"去除性腺激素可降低哺乳动物视网膜激素水平"证实，OVX/OCX手术后6周，质谱检测显示血清和视网膜中睾酮、孕酮水平显著降低，建立可靠的激素调控模型。
"OVX改善RP雌性视力衰退"部分发现，激素剥夺使雌性小鼠视功能恢复至雄性水平，7月龄时ONL厚度增加22%。值得注意的是，光适应ERG显示OV性在3.0 cd·s/m2强度下光反应振幅提高3倍。
"外源性雌二醇不影响健康视网膜"实验表明，激素影响具有疾病特异性——雌二醇处理仅加重患病雌性症状，对健康视网膜无影响。
转录组分析揭示关键机制："RP雌性炎症和内质网应激相关凋亡反应基因显著上调"显示，患病雌性小鼠视网膜中Casp4（半胱天冬酶4）和Aif1（同种异体移植炎症因子1）表达量分别比雄性高4.3倍和3.8倍，提示雌性激素通过激活炎症性细胞死亡通路加速神经退化。
这项研究具有多重重要意义：首先，阐明雌性激素通过调控Casp4/Aif1相关通路加剧RP进展的分子机制，为理解神经退行性疾病的性别差异提供新视角。其次，发现激素影响具有突变特异性，提示不同基因型RP患者可能需要个性化激素治疗方案。最后，研究警示广泛使用的激素替代疗法可能对特定神经退行性疾病患者产生不良影响，为临床用药提供重要参考。该成果不仅推动视网膜变性疾病研究，也为阿尔茨海默病等具有性别差异的神经退行性疾病研究开辟新方向。
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