鞘脂代谢紊乱在慢性髓系白血病发病机制中的关键作用及靶向治疗新策略

时间：2025年4月14日

来源：Cell Death & Disease

编辑推荐：

本期推荐：上海交通大学医学院团队通过转基因CML小鼠模型揭示BCR::ABL1通过ERK依赖的SPHK1磷酸化异常激活鞘脂代谢，形成正反馈环路驱动白血病进展。研究发现早期代谢重编程以鞘脂代谢失调为特征，SPHK1-S1P-S1PR3轴成为干预新靶点，抑制剂PF543和FTY720显著延长模型小鼠生存期。该研究为克服TKI耐药提供了全新代谢干预思路。

慢性髓系白血病（CML）作为由BCR::ABL1融合基因驱动的血液系统恶性肿瘤，尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用已显著改善患者预后，但耐药和疾病进展仍是临床面临的重大挑战。近年研究发现，肿瘤代谢重编程在白血病发生发展中扮演关键角色，但多数研究局限于体外实验，体内代谢动态变化规律及调控机制仍属未知。更引人深思的是，作为细胞膜重要组分和信号分子的鞘脂类物质，其代谢异常是否参与CML发病过程？能否成为突破现有治疗瓶颈的新靶点？这些科学问题亟待深入探索。

上海交通大学医学院研究人员在《Cell Death and Disease》发表的最新研究，通过Tet-off诱导的Scl/tTA-BCR::ABL1转基因小鼠模型，结合LC-MS/MS代谢组学、RNA-seq转录组分析和系列分子生物学实验，系统揭示了鞘脂代谢在CML发病中的核心作用。研究发现BCR::ABL1通过ERK依赖的SPHK1（sphingosine kinase 1）磷酸化驱动S1P（sphingosine 1-phosphate）生成，形成促进白血病进展的正反馈环路，而靶向干预该通路可显著抑制疾病发展。

研究采用多组学技术联用策略：首先通过LC-MS/MS分析转基因小鼠不同病程阶段血浆代谢物动态变化；利用shRNA构建SPHK1/TPK1稳定敲降细胞系；采用流式分选技术分离造血各谱系细胞；结合Western blot和qRT-PCR解析信号通路；通过骨髓移植模型评估SPHK1抑制剂PF543和S1P受体抑制剂FTY720的治疗效果。所有动物实验均通过上海交通大学医学院伦理审查。

研究结果部分呈现四大关键发现：

"CML小鼠代谢特征改变"：代谢组学显示BCR::ABL1诱导后第7天即出现鞘脂代谢显著改变，Sph和S1P水平升高早于TCA循环异常，提示鞘脂是CML早期事件。定量质谱证实S1P在粒细胞、淋巴细胞和红系细胞中均显著增加，其中红系细胞增幅最大（61.638 vs 29.150 nM）。
"鞘脂代谢对CML细胞生长的关键作用"：SPHK1敲降较TPK1敲降更显著诱导K562细胞凋亡2区细胞比例增加3.2倍），且特异性凋亡抑制剂Z-VAD-FMK可逆转该效应。GSEA分析显示SPHK1敲降导致血红素代谢和E2F靶基因显著下调，线粒体呼吸功能检测显示基础OCR下降38%。
"BCR::ABL1调控SPHK1活性的分子机制"：BCR::ABL1通过ERK磷酸化激活SPHK1（而非增加其表达），32D-BA细胞中p-SPHK1水平升高2.7倍，ERK抑制剂处理可完全阻断该效应。值得注意的是，S1PR3抑制剂对K562生长的抑制最强（细胞活性降低62%），且BCR::ABL1表达显著上调S1PR3转录水平。
"靶向鞘脂代谢的治疗潜力"：在移植模型中，PF543组中位生存期延长26%（24.27天 vs 19.27天），脾脏重量减轻41%。机制上，PF543处理使32D-BA细胞p-ERK和p-AKT水平分别下降73%和65%，同时意外发现SPHK1敲降可下调BCR::ABL1转录水平，揭示双向调控关系。

讨论部分强调该研究首次在体内模型中系统描绘CML代谢，确立鞘脂代谢的核心地位。特别值得注意的是，BCR::ABL1-SPHK1-S1P正反馈环路的发现为理解TKI耐药提供新视角——即使BCR::ABL1突变导致TKI失效，靶向其下游SPHK1仍可能阻断恶性循环。研究同时揭示S1PR3作为潜在治疗靶点，其抑制剂与SPHK1抑制剂可能产生协同效应。局限性在于未阐明SGPL1/SGPP1/SGPP2上调是否构成代偿性保护机制，以及SPHK1调控血红素代谢的具体途径，这些将成为后续研究重点。

这项研究为CML治疗开辟了代谢干预新途径，临床转化前景广阔。通过将传统TKI与鞘脂代谢抑制剂联用，有望克服耐药难题，也为其他SPHK1高表达恶性肿瘤的治疗提供借鉴。未来研究可进一步优化抑制剂递送系统，并探索基于代谢标志物的疗效预测体系。