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这篇综述聚焦吸入物介导的过敏，深入探讨了其免疫生物学机制，包括致敏和效应阶段的免疫细胞、趋化因子及细胞因子；详细阐述了过敏性鼻炎和哮喘的临床表现与发病机制；还介绍了吸入性过敏原特性、化学因素影响，以及诊断和管理方法，为临床治疗提供重要参考。
吸入物过敏原引发的呼吸道疾病，如哮喘和过敏性鼻炎，已成为日益严峻的全球健康问题。空气污染被认为会促进过敏致敏并加剧过敏的临床症状，而过敏原致敏情况因地理位置、气候和生活方式的差异而有很大不同。在欧洲国家，花粉致敏率较高；在湿度较大的地区，尘螨更为常见；在工业化国家，家养宠物致敏呈上升趋势，同时也观察到儿童早期大量接触猫的矛盾效应。对这些疾病病理生理学的免疫学和机制理解，极大地推动了吸入性过敏性疾病的临床管理。
IgE 介导的过敏
鼻和皮肤上皮作为过敏原的首遇部位，是重要的物理屏障。过敏原破坏上皮完整性后，会激活下游信号级联反应，如核因子 κ-B（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径。上皮细胞激活的先天免疫反应会释放细胞因子（如 TSLP、IL-25、IL-33）和趋化因子（如 CCL2、CCL20），这些物质不仅能招募未成熟的树突状细胞（DCs）到炎症部位并促使其分化为促过敏的 2 型 DCs，还能激活组织驻留的 2 型先天淋巴细胞（ILC2s），使其释放 IL-5 和 IL-13。
激活的 2 型 DCs 摄取过敏原后，会迁移到引流淋巴结，通过主要组织相容性复合体 II 类（MHC-II）将抗原呈递给幼稚 CD4? T 细胞，促进其分化为 Th2 和 T 滤泡辅助（Tfh）细胞。Th2 和 Tfh 细胞产生的 Th2 细胞因子（如 IL-4 和 IL-13），会激活 Janus 家族酪氨酸激酶（JAK；JAK1 和 JAK3），使幼稚 B 细胞中的信号转导和转录激活因子 6（STAT6）磷酸化并激活，进而促使 B 细胞发生 IgE 类别转换，分化为产生 IgE 的浆母细胞和浆细胞。分泌的过敏原特异性 IgE 会结合到肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体（FcεRI）上，使其致敏。
此外，IL-4 和 IL-13 激活 STAT6 后，会诱导 Th2 细胞表达转录因子 GATA 结合蛋白 3（GATA3）。STAT6 和 GATA3 结合到 Th2 细胞因子基因座的调节区域，诱导 IL-4、IL-5 和 IL-13 的基因表达，形成正反馈，即 Th2 极化。上皮来源的介质如 TSLP，还能直接激活 Th2 细胞，并通过 JAKs/STAT5 信号通路的磷酸化，增加幼稚 CD4? T 细胞和记忆 Th2 细胞的存活。
幼稚 ILC2 在 IL-33 和 TSLP 的作用下可产生记忆 ILC2。哮喘和特应性皮炎患者的记忆 ILC2 水平升高。ILC2 虽能感知上皮来源的介质，但不表达重排受体，无法像 Th2 细胞那样识别抗原。ILC2 除了表达 TSLP、IL-33 和 IL-25 的受体外，还表达常见的 γ 链（γc）家族细胞因子受体，如 IL-2R 和 IL-7R。ILC2 在接触过敏原后会增殖，并通过 JAKs/STAT 或 MARK/NF-κB 途径产生 IL-5 和 IL-13。幼稚 ILC2 表达 IL-5 和 IL-13 的 mRNA，但分泌的细胞因子很少，激活后 mRNA 表达上调；记忆 ILC2 则维持较高的 IL-5 和 IL-13 mRNA 水平，激活后分泌细胞因子。
嗜碱性粒细胞迁移到血管外靶位点，需要先黏附到血管内皮细胞，然后穿过内皮细胞。内皮细胞产生的 CCL2、CCL5 和 CCL11，是吸引嗜碱性粒细胞到炎症部位所必需的。CCL11（嗜酸性粒细胞趋化蛋白）与嗜碱性粒细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞上的趋化因子受体 CCR3 结合；CCL5（调节活化正常 T 细胞表达和分泌的因子，RANTES）与嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞上的 CCR1 结合，亲和力高于 CCR3；CCL2 则与嗜碱性粒细胞上的 CCR2 结合。在肥大细胞中，核苷酸结合寡聚化结构域 3（NLRP3）和含 CARD 的凋亡相关斑点样蛋白（ASC）形成的蛋白复合物 —— 颗粒体，可将颗粒转运到细胞表面。磷酸酶、激酶和衔接蛋白的协同作用，诱导了过敏的早期反应。
效应阶段：再次接触相同过敏原时，过敏原与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上 FcεRI 结合的 IgE 交联，引发一系列激活、脱颗粒和释放促炎介质的过程。蛋白酪氨酸激酶（如 Fyn、Lyn 和 Syk）参与其中，Lyn 使 FcεRI β 和 γ 链的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAMs）磷酸化，招募 Syk 到 γ 链的 ITAMs。激活的 γ 链磷酸化并激活磷脂酶 Cγ（PLCγ）等衔接分子和酶，促使磷脂酰肌醇二磷酸分解为三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG），产生钙离子（Ca2?）和蛋白激酶 C（PKC）。PKC 使肥大细胞和嗜碱性粒细胞质膜下肌动蛋白 - 肌球蛋白复合物的肌球蛋白轻链磷酸化，导致颗粒膜与质膜融合，发生脱颗粒。在肥大细胞中，可溶性 N - 乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（SNARE）在分泌小泡与细胞膜融合以释放炎症介质的过程中起重要作用，而 tomosyn - 1（也称为 STXBP5）可调节肥大细胞脱颗粒，在肥大细胞激活时，磷酸化的 tomosyn - 1 与 syntaxin 4（STX4）解离，在 PKCδ 存在的情况下与 STX3 结合，抑制肥大细胞脱颗粒。
致敏阶段：过敏致敏的发生，内在因素（包括遗传易感性、表观遗传修饰、人类微生物组）和外在因素（过敏原类型、剂量、途径和暴露持续时间）都至关重要。环境因素如烟草烟雾和微生物感染，会改变与过敏和总血清 IgE 水平相关基因的 DNA 甲基化。人类微生物组也会影响过敏性疾病，“卫生假说” 便是例证。呼吸道合胞病毒（RSV）、鼻病毒和人类偏肺病毒等病毒感染，可引发哮喘发作。尘螨的主要过敏原 Der p 1 是一种半胱氨酸蛋白酶，能破坏上皮细胞层的紧密连接；柴油废气颗粒等空气污染物会刺激黏膜，破坏上皮完整性，使更多抗原进入深层黏膜；猫的主要过敏原 Fel d 1 在有猫的家庭中大部分时间都悬浮在空气中，其吸入量比螨或花粉过敏原高 100 倍。
早期过敏反应：通常在接触过敏原后几分钟内发生，持续 1 - 2 小时。肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放大量促炎介质，包括预先形成的介质（如组胺和类胰蛋白酶）、脂质介质（如前列腺素 D?（PGD?）、白三烯（LT）C?、D?、E?和血小板活化因子（PAF））、细胞因子（如肿瘤坏死因子（TNFs）、IL-4、IL-5 和 IL-13）。这些介质与鼻和支气管上皮的感觉神经、血管和腺体相互作用，引发过敏性鼻炎和哮喘的早期症状，还会进一步破坏上皮黏膜的完整性，加剧过敏反应级联。IL-4 和 IL-13 会进一步刺激 Th2 细胞。
晚期过敏反应：通常在 2 - 4 小时开始，24 小时达到高峰。这是由于招募和激活的炎症细胞的炎症活动，以及肥大细胞持续产生介质。肥大细胞产生的细胞因子（如 TNF）会上调内皮细胞表达白细胞黏附分子，如 E 选择素、细胞间黏附分子 - 1（ICAM - 1）、血管细胞黏附分子 - 1（VCAM - 1），招募嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、T 细胞和单核细胞。Th2 细胞产生的 IL-5 增加嗜酸性粒细胞的存活，IL-9 促进肥大细胞的分化和存活。上皮细胞分泌的趋化因子（包括 CCL5、CCL11、胸腺和活化调节趋化因子（CCL17）），也会促进嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和 Th2 细胞的招募。
嗜酸性粒细胞在晚期反应中起重要作用。激活后，它们脱颗粒并释放预先形成的嗜酸性粒细胞过氧化物酶、嗜酸性粒细胞胶原酶、主要碱性蛋白（MBP）和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP），以及 LTC?、D?和 E?、PAF、IL-3、IL-4、IL-5、IL-13 和转化生长因子（TGF）α 和 β。嗜酸性粒细胞过氧化物酶和 MBP 可触发肥大细胞释放组胺，嗜酸性粒细胞胶原酶可重塑结缔组织。ECP 是一种神经毒素，其水平与过敏性疾病的严重程度相关。IL-5 以自分泌方式促进嗜酸性粒细胞的激活和存活，IL-3 和 IL-13 进一步刺激骨髓产生嗜酸性粒细胞，TGFα 和 β 则促进上皮细胞增殖。总体而言，症状表现为早期反应的延续。
反复接触过敏原，会使树突状细胞和其他抗原呈递细胞持续激活过敏原特异性 Th2 细胞。激活的 Th2 细胞产生大量 Th2 细胞因子，增强并持续激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，使其释放更多介质，这一过程称为 “启动”。在 “启动” 状态下，引发症状所需的过敏原剂量逐渐降低，可导致慢性过敏性炎症。例如，过敏性鼻炎患者在花粉季节末期，接触极低水平的花粉就会出现症状。
过敏性鼻炎：是全球最常见的特应性疾病之一，在加拿大、韩国、欧洲和美国的发病率分别高达 20 - 25%、25%、23% 和 16.1%。近年来，发展中国家的发病率也在上升，如中国十一个主要城市的发病率为 8.7 - 24.1%。过敏性鼻炎的发病率在青春期随年龄增长而增加，6 - 7 岁儿童的发病率为 8.5%，13 - 14 岁儿童则为 14.6%。临床上，患者表现为上呼吸道黏膜（包括鼻腔、咽喉、眼睛和耳朵）的充血和炎症，常见症状有鼻痒、打喷嚏和流鼻涕。
发病机制：过敏性鼻炎是鼻黏膜的慢性 IgE 炎症性疾病，常见过敏原包括室内（如尘螨和宠物）和室外（如花粉）过敏原。鼻黏膜由一组感觉神经纤维（包括副交感神经）支配，致敏始于鼻上皮屏障。过敏原诱导鼻黏膜肥大细胞脱颗粒，引发早期过敏反应。释放的组胺促进鼻血管中 H1（H1R）和 H2（H2R）受体的表达。组胺与 H1R 结合，通过 Gq/11 激活 PLCγ，刺激 IP3 和 DAG 产生，进而生成 Ca2?和 PKC。Ca2?促进鼻血管扩张，PKC 激活 NF-κB，增强促炎基因转录，增加细胞周围通透性，提高 DCs 的抗原捕获和处理能力。H2R 与 GαS 蛋白结合，激活腺苷酸环化酶（AC），刺激环磷酸腺苷（cAMP）生成，增加血管通透性和血管扩张，导致鼻黏膜充血和流涕。此外，感觉神经刺激会促使副交感神经释放乙酰胆碱，信号传递到中枢神经系统，引发鼻痒和打喷嚏等运动反射。
晚期过敏反应中，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和 Th2 细胞诱导持续炎症和延长过敏反应，使鼻塞、打喷嚏和流鼻涕等症状持续。
过敏性哮喘：是另一种常见的特应性疾病，不同国家的发病率差异较大，韩国为 30.1%，澳大利亚为 28.4%，美国为 16.4%，加拿大为 8 - 12%，欧洲为 8.2 - 9.4%。随着空气污染加剧和农业养殖向家庭宠物饲养的转变，哮喘发病率呈上升趋势。患者常表现为咳嗽、喘息、气短和胸闷，伴有可变的呼气气流受限。
发病机制：过敏性哮喘也是由 IgE、肥大细胞和嗜酸性粒细胞引起的，是一种复杂的异质性疾病，特征为慢性气道炎症和肺部结构改变。与过敏性鼻炎相似，它可由室内（如尘螨、宠物）和室外（如花粉）过敏原诱发，还可能由运动、病毒感染、极端天气和压力等因素触发。
接触过敏原后，气道上皮细胞通过分泌黏液和启动炎症发挥快速反应，这是抵御空气传播病原体感染的重要屏障。因此，屏障功能缺陷或病毒感染可能导致哮喘。
过敏性哮喘由下呼吸道黏膜下肥大细胞激活引发，在早期过敏反应中释放组胺、PGD?、LT、PAF 和 Th2 细胞因子。组胺通过 H1 受体介导的血管收缩和 H2 受体介导的血管舒张，使肺动脉产生双相反应。组胺、LT 和 PAF 影响支气管微循环系统，导致毛细血管后微静脉血浆渗漏，引发咳嗽、喘息、气短和胸闷。在晚期过敏反应中，升高的 Th2 细胞因子（包括 IL-5 和 IL-4）导致嗜酸性粒细胞招募增加，IL-13 激活杯状细胞中的黏液产生基因 Muc5ac，导致黏液过度分泌。ECP 的释放进一步破坏上皮屏障，加上过敏原和微生物分泌的毒素的损伤，上皮屏障功能失调，导致基质结构（如胶原蛋白）沉积，而非功能性上皮细胞形成。屏障功能丧失使上皮更容易发生重塑。
过敏原通常是无害物质，但能在特应性个体中诱导特异性 IgE 介导的 I 型超敏反应。过敏原可大致分为室外与室内、生物与化学过敏原。常见的室外过敏原多源于生物，如花粉、真菌和霉菌；室内过敏原对大多数人影响较大，因为人们大部分时间都在室内度过，包括尘螨、猫狗、蟑螂和霉菌。室内过敏原还受空气污染影响，这取决于室外空气的渗透量和室内空气污染源的存在。气候变化和空气污染对气传过敏原的含量有重要影响。全球变暖延长了花粉季节，增加了花粉暴露的频率、持续时间和严重程度，有利于入侵性强的植物物种（如豚草）向新地区扩散，还会增加地面臭氧、沙尘暴、感染、雷暴和野火等空气污染物的形成和扩散。野火烟雾是许多空气污染物的天然来源。空气污染和气候变化可通过多种机制影响花粉中致敏蛋白的质量和数量，如空气中的污染物可诱导花粉的化学修饰和聚集，气候变化可通过改变雨季、植被覆盖和花粉季节影响花粉的生物可利用性和丰度。一般来说，空气中过敏原含量增加会加剧吸入性过敏疾病，如哮喘。
尘螨过敏：尘螨是最常见的室内过敏原之一，高室内湿度（至少 50%）和高温（20 - 25°C）有利于其传播。尘螨常见于窗帘、家具、床上用品、地毯等软装饰品中，人类和动物脱落的死皮细胞是其食物来源。尘螨的变应原蛋白（主要是蛋白酶）存在于其身体部位和粪便中。尘螨过敏原的分子身份已明确，包括屋尘螨（Dermatophagoides pteronyssinus，Dp；主要过敏原为 Der p 1、Der p 2、Der p 23）、粉尘螨（Dermatophagoides farinae，Df；主要过敏原为 Der f 1、Der f 2）和热带无爪螨（Blomia tropicalis，Blomia；主要过敏原为 Blo t 1），其分布因地区而异。在越南过敏患者中，Df（59.8%）致敏率高于 Dp（50.4%）和 Blomia（49.6%）；在中国南方，Dp（85%）和 Df（83.5%）致敏率相似。患者常对多种尘螨同时致敏。此外，Der p 10 与虾蟹的原肌球蛋白具有同源性，是一种交叉反应性过敏原，Der p 10 单一致敏可能意味着食物过敏，而非尘螨过敏。
尘螨过敏的流行病学：尘螨是全球范围内与过敏性鼻炎和哮喘相关的主要过敏原。围产期早期接触高水平尘螨过敏原与日后患哮喘有关。一般来说，尘螨致敏在湿度较高的地区更为常见，如中国华东地区（Dp 致敏率为 65.38%）、加拿大（50.3%）和葡萄牙（65.3%）；在湿度较低的地区（如澳大利亚为 36.1%、韩国为 21%、奥地利为 12.6%）和卫生条件较差的热带国家（如非洲安哥拉，Dp 和 Df 致敏率分别为 4.9% 和 2.2%）则较少见。
尘螨过敏的病理生理学：以 Dp 为例，Der p 1 是主要过敏原，Der p 2 也很重要。Der p 1 除了增加上皮屏障通透性外，还能切割淋巴细胞表面受体，如 IL-2 受体（CD25）和 FcεRII。这种半胱氨酸蛋白酶还能消化其他蛋白质及自身，产生变应原性改变的片段。Der p 2 是衔接蛋白和髓样分化蛋白 2（MD - 2）的同源物，可通过 Toll 样受体（TLR）4 促进脂多糖（LPS）介导的信号传导，作为 “自佐剂” 增加过敏原摄取。
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