### 近红外二区光激活抗菌纳米材料的研究进展
一、引言
20 世纪初抗生素的发明革新了细菌感染的治疗方式，但随后抗生素的过度使用催生了耐药细菌，如耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），给全球公共卫生带来严重威胁。传统临床治疗皮下感染时，高剂量全身性使用抗生素会对正常组织产生有害副作用。世界卫生组织（WHO）将抗生素耐药问题描述为严重威胁现代医学成果的难题，因此开发应对细菌感染耐药性的新策略迫在眉睫。
纳米材料（NMs）因其独特的理化性质，成为潜在的解决方案。纳米材料可通过多种机制杀死细菌，如结合并破坏细菌细胞膜，导致细胞质成分泄漏（细胞裂解），还能破坏细胞内的核糖体、DNA 和酶等成分，引发氧化应激，最终致使细胞死亡。利用纳米材料的优势，人们开发了多种抗菌策略，其中基于光的纳米材料在光照下可产生热和活性物质，如活性氧（ROS）、活性氯（RCS）和活性氮（RNS），因其可控的杀菌效果受到广泛关注。光热疗法（PTT）和光动力疗法（PDT）不仅能消除细菌，还会影响宿主免疫系统和微生物群。然而，传统近红外（NIR）光可激活的半导体光催化剂在 NIR 区域光吸收弱，纳米材料的细胞毒性、在感染部位积累不足以及生物相容性差等问题限制了其临床应用。传统光源组织穿透深度有限，尤其是对体内深部感染治疗效果不佳。相比之下，近红外二区（NIR-II，950 - 1450nm）激活的纳米材料在性能和适用性上具有显著优势，代表了抗菌纳米技术的前沿方向，但目前许多纳米材料无法有效吸收 NIR-II 光，需要进一步研究开发相关材料和技术。
二、近红外二区生物窗口的优势
过去 20 年，针对近红外一区（NIR-I，650 - 950nm）开发的纳米诊疗剂在体内诊疗应用中取得了一定成果，但 NIR-I 生物窗口存在生物分子（如脂肪、皮肤和血液）对光子散射和吸收严重的问题，导致信噪比（SNR）低、光穿透深度受限。光散射与波长（λ）成反比，NIR-II 激光光波长更长，散射更少，穿透深度更高，能在更高功率下激活光热纳米剂，在确保治疗效果的同时降低皮肤损伤风险。研究表明，NIR-II 光在组织中的穿透深度可达数厘米，优于 NIR-I 光（仅几毫米到厘米）。此外，NIR-II 窗口光子能量较低，组织耐受性更好，美国国家标准协会（ANSI）允许 NIR-II 激光的最大允许曝光（MPE）为 1.0W/cm²，远高于 NIR-I 激光的 0.33W/cm² 限制。
三、传统抗生素与近红外二区激活纳米材料的比较
传统抗生素面临诸多挑战，如抗生素耐药细菌的迅速增加、细菌生物膜降低药物疗效、稳定性差、组织穿透有限以及长期使用产生严重副作用（包括器官毒性和肠道微生物群紊乱）等。纳米材料则具有稳定性好、靶向给药、有效穿透生物膜和多模式抗菌机制等优势，能减少耐药性的产生，提高治疗效果。
近红外二区激活的抗菌纳米材料相比传统抗生素有明显优势。其作用机制主要是光热和光动力效应，具有高度靶向性，可减少对健康组织的损伤，细菌产生耐药性的可能性较低，能实现深部组织穿透，还可通过抗原呈递增强免疫反应，对共生细菌的干扰较少。与其他新兴抗菌策略（如噬菌体疗法和基于 CRISPR 的抗菌干预）相比，近红外二区纳米材料无需基因靶向，能快速、广谱地对抗细菌感染，是应对多重耐药感染的有前景的解决方案。
四、近红外二区区域的抗菌纳米材料
- 金属纳米材料作为近红外二区可激活剂：近红外二区生物窗口的重要性促使研究人员探索多种具有扩展吸收的纳米材料用于治疗细菌感染。例如，金纳米棒（Au NRs）具有良好的光稳定性、生物相容性和易于功能化的特点，通过改变其形状和大小可有效吸收近红外辐射，在 Nd - YAG 激光（1064nm）照射下，能有效消除伤口感染的病原菌，加速伤口愈合。PEG 化金纳米星（GNSs）嵌入聚乙烯醇（PVA）薄膜后，增强了薄膜的机械强度，在近红外照射下展现出显著的局部光热效应，可有效杀灭细菌。此外，还有基于蛋白质的超小纳米颗粒、金 / 银纳米棒（Au/Ag NRs）、氧缺陷黑色 SnO₂₋ₓ纳米材料、上转换元素掺杂的二氧化钛纳米棒（TiO₂ NRs）、Ag₂S@ZIF - Van 纳米系统等多种金属纳米材料，在抗菌治疗和伤口愈合方面都展现出良好的效果。
然而，这些光疗策略也存在一些挑战。直接在伤口部位应用光敏剂或光热剂可能导致浓度过高，产生细胞毒性，阻碍伤口愈合；高功率光热治疗可能对伤口周围的健康组织造成不良影响，光动力疗法中的活性氧（ROS）寿命短（<3.5μs）、扩散范围有限（几十到几百纳米）且通常不具有选择性。水凝胶基联合疗法是解决这些问题的有前景的方案，如将生物相容性水凝胶与光热纳米剂和光敏剂结合，可实现对伤口部位的精准给药，提高抗菌效果，加速伤口愈合。
- 近红外二区激活剂与纳米酶结合：纳米酶是一类具有酶样催化活性的纳米材料，将其与光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）相结合，可构建光响应纳米催化治疗平台。例如，Cu₂MoS₄纳米片（CMS NPs）在近红外二区光照射下，表现出增强的氧化酶和过氧化物酶样催化活性，能有效产生 ROS，快速消除多药耐药的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，在体内实验中也显示出良好的治疗效果和低毒性。还有基于金纳米团簇（BSA@Au）、Ag/Bi₂MoO₆纳米酶、近红外二区响应的生物催化微针贴片、基于钯粗糙纳米壳的金属 - 有机框架（UiO - 66 - NH₂@Pdshell）、六方 CuS 纳米片、MnCNs 掺入的 PNMn 水凝胶、铂（Pt）和硒（Se）基纳米酶（Pt - Se@Chitosan，PS@CS）等多种纳米酶相关的抗菌材料和系统被开发出来，在抗菌治疗和伤口愈合方面发挥了重要作用。
针对骨感染治疗中传统光热方法温度过高、损伤健康组织以及忽视骨愈合过程等问题，将具有酶样活性的纳米颗粒（如 Cu₂MoS₄纳米颗粒，CMSs）与甲基丙烯酸化明胶（GelMA）结合制备的水凝胶（CMSs@Gel），不仅具有抗菌性能，还能在近红外光照射下维持温和温度（40 - 42℃），促进骨组织修复和血管生成。
- 近红外二区激活剂与化学动力学疗法结合：化学动力学疗法（CDT）利用病变微环境中天然存在的高水平过氧化氢（H₂O₂），通过金属催化的芬顿反应产生有毒的羟基自由基（・OH）。与其他活性氧疗法相比，CDT 所需外部刺激少，治疗穿透更深，对周围健康组织毒性更低。当 CDT 与 PTT 结合时，可产生协同效应，・OH 能增强细菌细胞膜通透性，提高热敏感性。
例如，具有粗糙表面的碳 - 氧化铁纳米杂化物（RCF）、感染微环境激活的 Cu₂O 纳米颗粒、生物膜微环境（BME）响应的纳米平台（BTFB@Fe@Van）、基于空心结构 Cu₂MoS₄的细菌靶向纳米酶（PV@HCMS）、由铜过氧化纳米点附着在金纳米星和二氧化硅纳米棒上的 Janus 纳米结构（GNS@CP/SiNR）、Pt NPs 修饰的 V2C MXene（Pt@V2C）、MoWS₂复合材料等，这些材料和平台通过结合 PTT 和 CDT，在抗菌治疗中展现出优异的效果，能有效消除细菌、破坏生物膜、促进伤口愈合，为治疗耐药细菌感染提供了新的策略。
针对牙周炎这一全球性健康问题，开发了多种治疗方法。如基于 pillararene 嵌入的共价有机框架（PCOF）负载抗菌前药硫缩醛（TA）的纳米平台，利用可见光实现精确感染靶向，有效治疗牙周炎；还有集成双功能的 Cu₃P@PAH@Lox 系统，通过近红外二区 PTT 促进・OH 生成，增强 CDT 疗效，同时抑制热休克蛋白，提高 PTT 效果，还能将乳酸转化为过氧化氢，进一步增强 CDT 效果，显著减少病原体共聚集，为牙周炎治疗提供了新途径。
研究人员还开发了能在近红外三区（NIR - III，1500 - 1850nm）和近红外四区（NIR - IV，2100 - 2300nm）吸收光的纳米材料，如等离子体铜掺杂的 Bi₂O₃（CBO）过渡金属氧化物，通过结合近红外光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT），在体内有效治疗耐多药金黄色葡萄球菌（MDRSA）皮肤感染，为治疗耐药细菌感染提供了新的思路和方法。
五、近红外二区激活抗菌纳米材料面临的挑战
尽管近红外二区激活的纳米材料在抗菌治疗方面取得了一些有前景的成果，但仍存在许多关键问题。
- 近红外二区响应光敏剂种类有限：目前大多数研究集中在少数几种近红外二区激活的纳米材料上，需要开发更多具有更高光热转换效率和更强 ROS 生成能力的近红外二区吸收光敏剂。
- 抗菌机制理解不完整：虽然一些近红外二区纳米材料具有良好的抗菌活性，但对其抗菌机制，特别是 PDT 作用、氧化应激和细菌膜破坏的作用机制，还需要更深入的研究。
- 体内验证和长期研究不足：目前大部分研究仍处于体外阶段，体内验证有限，近红外二区纳米材料在细菌感染模型中的长期效果、免疫反应、生物分布和清除机制等方面还有待进一步探索。
- 选择性和生物相容性问题：许多报道的近红外二区纳米材料缺乏特异性细菌靶向性，对哺乳动物细胞存在毒性风险。开发生物相容性好、细菌特异性靶向策略（如配体功能化纳米材料）仍是一个重大挑战。
- 可扩展性和临床转化困难：近红外二区激活纳米材料的合成通常复杂且成本高，限制了大规模生产。克服与可重复性、稳定性和监管批准相关的挑战，对于成功实现临床转化至关重要。
- 协同策略和联合疗法研究不足：虽然一些研究探索了将近红外二区纳米材料与抗生素或免疫调节剂结合，但对协同抗菌机制和耐药性缓解的综合研究仍缺乏。
- 纳米颗粒聚集、免疫反应和清除率问题：在生理环境中，纳米颗粒容易聚集，影响其稳定性和光学性质，降低光热和光动力效率；免疫系统可能在纳米材料到达感染部位前将其清除，限制了其治疗潜力；纳米材料的清除率也存在问题，较大的纳米材料易在肝脏和脾脏等器官积累，产生毒性，较小的则可能排泄过快，无法发挥有效抗菌作用。平衡纳米材料的稳定性、免疫逃避和最佳清除率，是临床应用中需要解决的关键问题。
六、近红外二区激活抗菌纳米材料的未来展望
- 优化纳米材料：开发在宽生物窗口区域（NIR-II 至 NIR-IV）具有更高吸收、更好光热转换效率和更强 ROS 生成能力的创新纳米材料，可通过掺杂或合金化增强其等离子体或光子特性，以及进行表面功能化等方法实现。
- 构建混合系统：将近红外二区照射与互补治疗方式（如抗生素、模拟酶的纳米酶或 CDT）相结合，可提高治疗效果，减少不必要的热损伤，应加强对多功能纳米材料的研究。
- 降低细胞毒性，提高生物相容性：优化纳米材料的设计，确保其在生物环境中的高稳定性、可控降解和低毒性。采用表面修饰（如 PEG 化）、使用天然聚合物或仿生表面修饰、开发 FDA 批准的聚合物等方法，可提高生物相容性，减少免疫系统激活。
- 开发靶向抗菌策略：通过用靶向配体（如抗体、肽或适体）对纳米材料进行功能化，提高对病原菌的特异性，减少对健康微生物群的影响；开发刺激响应性纳米材料，在检测到细菌时释放抗菌剂，提高治疗的精确性，减少脱靶效应。
- 与成像和诊断集成：将近红外二区激活纳米材料与荧光或光声成像等成像方式相结合，实现感染的实时定位、监测和治疗；开发能通过光谱变化或信号放大检测细菌感染的近红外二区激活材料，有助于早期诊断和个性化治疗。
- 推进临床应用转化：进行充分的临床前研究，评估纳米材料在模拟临床条件下的疗效和安全性；解决监管障碍，确保纳米材料合成的一致性、可重复性和可扩展性，以及明确的安全概况，促进临床转化。
- 实现环保合成和规模化生产：采用绿色化学方法、可扩展的自下而上制造方法和使用地球丰富材料等成本效益高的合成策略，克服近红外二区激活纳米材料在可扩展性和成本效益方面的障碍，促进其在医疗保健领域的广泛应用。
- 开发即时护理系统：将近红外二区响应系统集成到便携式或可穿戴设备中，可彻底改变感染管理方式，特别是在资源有限的环境中。
- 防止耐药性发展：除了开发创新纳米材料，持续研究防止细菌对纳米材料基疗法产生耐药性的机制，对于长期疗效至关重要。
- 长期细胞毒性评估：对近红外二区激活纳米材料进行全面的长期细胞毒性、生物分布和体内稳定性评估，对于其成功临床转化至关重要。
- 安全考虑：在开发和部署近红外二区激活抗菌纳米材料时，应综合评估其毒性（包括成分、表面化学和降解副产物）、优化光热转换效率以确保在安全功率密度下发挥抗菌作用、评估生物分布和清除途径、遵守安全法规（如 FDA 或 EMA 规定）、严格执行灭菌和处理程序，以确保材料的安全性和有效性。
- 精确表面工程：通过创新的纳米结构设计、精确的表面工程和可扩展的制造策略，控制纳米材料的尺寸、形态和表面化学，克服传统近红外吸收材料在近红外二区的局限性，开发高效、稳定和生物相容的近红外二区活性纳米材料。
七、结论
近红外二区（NIR-II，950 - 1450nm）光激活抗菌纳米材料在应对多重耐药细菌感染方面具有重要创新意义，其具有深部组织穿透、光损伤和散射小、抗菌活性时空控制精确等优点，有利于临床应用。目前在纳米材料设计方面的进展，如光热和光动力剂、纳米酶集成光疗、化学动力学疗法等，已实现显著抗菌效果且副作用小。然而，仍面临优化纳米材料以高效吸收近红外二区光、确保生物相容性和生物降解性、减轻潜在长期毒性等挑战。未来研究应注重开发集成成像和治疗能力的多功能平台，推进可扩展、成本效益高的生产方法。体内研究和临床试验对于确认这些材料的生理安全性和有效性至关重要。跨材料科学、微生物学和临床医学的跨学科合作对于推动创新、开发更安全有效的抗菌解决方案以应对全球健康挑战至关重要。希望本文的总结能帮助相关领域研究人员更好地理解近红外二区激活抗菌纳米材料的最新进展、挑战和未来前景，促进创新策略的设计，推动其在未来临床应用中的发展。
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