HER2低表达转移性乳腺癌患者序贯使用抗体偶联药物T-DXd与SG的多中心回顾性队列研究

时间：2025年4月17日

来源：npj Breast Cancer

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为解决抗体偶联药物(ADCs)序贯治疗HER2低表达转移性乳腺癌(MBC)缺乏临床证据的问题，加州大学旧金山分校等5家机构开展多中心回顾性研究，纳入84例接受曲妥珠单抗德鲁替康(T-DXd)与戈沙妥珠单抗(SG)序贯治疗的患者。结果显示首款ADC(ADC1)治疗失败时间(TTF)显著长于第二款(ADC2)(6.3 vs 3.6个月)，且SG作为ADC1时患者总生存(rwOS)更优(22.8 vs 17.7个月)。该研究为首个提供ADC序贯治疗真实世界证据的重要文献。

抗体偶联药物(ADCs)正彻底改变转移性乳腺癌的治疗格局，但一个关键谜题始终未解：当患者需要序贯使用不同ADC时，哪种策略能带来最大获益？这个问题在HER2低表达亚型中尤为迫切，因为T-DXd和SG两款靶向不同抗原(TROP2/HER2)但携带相同拓扑异构酶I(TOP-1)抑制剂载荷的ADC相继获批，却缺乏指导临床决策的循证依据。面对这一空白，由加州大学旧金山分校Laura A.Huppert领衔的国际团队开展了开创性研究。

研究团队采用多中心回顾性队列设计，从5家医疗机构筛选出84例接受T-DXd与SG序贯治疗的HER2低表达MBC患者。通过详细病历提取，收集人口统计学、治疗方案、疗效及安全性数据。主要终点包括治疗失败时间(TTF)和真实世界总生存(rwOS)，采用Kaplan-Meier法和Cox回归模型进行统计分析。

患者基线特征显示重要差异：HR阳性组(66.7%)从确诊到ADC1的中位时间为44个月，显著长于HR阴性组(10.2个月)。值得注意的是，89.3%的HR阴性患者选择SG→T-DXd序列，而HR阳性组中57.1%采用T-DXd→SG方案。这种治疗模式差异为后续分析埋下伏笔。

在疗效数据方面，研究揭示三个关键发现：首先，无论HR状态如何，ADC1的中位TTF始终优于ADC2(HR阳性组：6.3 vs 3.6个月；HR阴性组：7.5 vs 2.8个月)。这一规律在年龄、内脏转移等亚组中保持稳定。其次，22.6%患者呈现"反常反应"——对ADC2的应答持续时间更长(中位TTF 6.9 vs 2.5个月)，其中31.6%因ADC1毒性停药。最后，多因素分析显示SG作为首款ADC与更优rwOS显著相关(HR 0.461)。

安全性分析发现两个警示信号：48.8%患者需要SG剂量调整，主要因实验室异常(31.0%)；而T-DXd组16.7%发生间质性肺病(ILD)，包括3例致死性事件。特别值得注意的是，>65岁患者T-DXd减量率达40.9%，显著高于年轻群体(9.7%)。

这项研究首次在真实世界中证实：ADC序贯治疗时存在"先发优势"现象，但约1/5患者可能从逆序方案中获益。SG作为首款ADC可能带来生存优势的发现尤为关键，为面临治疗选择的临床医师提供重要参考。研究同时警示TOP-1抑制剂交叉毒性风险，特别是老年患者需加强ILD监测。这些发现为正在开展的TRADE-DXd等前瞻性研究奠定基础，也将助力未来ADC精准排序策略的开发。