在全球范围内，肥胖问题正以惊人的速度蔓延。世界卫生组织 2022 年发布的报告显示，超过 8.9 亿成年人被归类为肥胖。肥胖可不是简单的体重增加，它会引发一系列健康问题，像脂肪过度堆积，不仅会缩短寿命，还会增加各种健康并发症的风险。这一状况还会对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）产生影响，进而改变药物的疗效和毒性。
就拿抗生素来说，在临床应用中，虽然它们被广泛使用，但人们对肥胖如何影响抗生素在体内的药代动力学却知之甚少。现有的抗生素给药指南大多是基于非肥胖人群的研究制定的，这就导致肥胖患者可能无法获得足够的药物暴露，治疗效果也大打折扣。比如，之前的研究就指出，对于接受减肥手术的肥胖患者，目前推荐的 2g 头孢西丁用于手术预防的剂量，根本无法在组织中达到足够的浓度，这让人们对头孢西丁预防肥胖患者手术部位感染的有效性产生了怀疑，也凸显了为肥胖人群制定更合理的抗生素给药策略的紧迫性。
为了解决这些问题，来自美国罗格斯大学（Rutgers University）等机构的研究人员开展了一项研究。他们以饮食诱导肥胖的大鼠模型和瘦大鼠队列为研究对象，评估哌拉西林、头孢唑林和头孢西丁的血浆药代动力学和组织分布，并构建了全身生理药代（PBPK）模型，以此来描述这些药物在不同大鼠群体中的生物分布情况。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，他们选用雄性 Long-Evans 大鼠，将其分为两组，一组喂食高脂肪饮食（HFD）诱导肥胖，另一组喂食常规饮食作为对照。待大鼠 26 周龄时，测量其体重、腹围、体长和身体成分等指标。之后，给大鼠尾静脉注射含有 50mg/kg 头孢西丁、50mg/kg 头孢唑林和 120mg/kg 哌拉西林的混合物。在给药后的不同时间点，采集大鼠的血浆和多种组织样本，包括脑、脊髓、心脏、肝脏等。接着，使用经过验证的液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）方法对样本进行分析。最后，利用 Phoenix WinNonlin 8.3 软件进行非房室分析，Monolix 2024R1 软件构建 PBPK 模型。
研究结果表明：
- 动物体征差异：在给药时，肥胖组大鼠的总体重、体长、腹围、脂肪量和瘦体重都明显高于瘦组。而且，两组大鼠心脏、肝脏、肾脏、脾脏、脑、脊髓和肺的组织重量也存在显著差异。
- 药物浓度比较：基于 mg/kg 体重给药后，大多数血浆和组织中的药物浓度在肥胖大鼠和瘦大鼠之间相当，但在某些组织中，肥胖大鼠的药物浓度更高。比如，在血浆中，肥胖大鼠的 3 种药物的 t1/2更长，AUCinf值更高，Vss和清除率更低。对于头孢西丁，其在肝脏和肾脏的 Kp值较高；头孢唑林在肾脏的 Kp值较高，且肥胖大鼠的该值比瘦大鼠更高；哌拉西林在肾脏、肝脏和胃肠道的 Kp值较高，但肥胖大鼠的这些 Kp值比瘦大鼠更低。
- PBPK 模型成功构建：研究人员成功构建了 PBPK 模型，该模型能够很好地捕捉 3 种抗生素在肥胖和瘦大鼠中的药代动力学特征。不过，对于头孢西丁和头孢唑林的模型，胃肠道、肝脏和皮下脂肪组织需要用通透性限制模型来描述；哌拉西林的模型中，所有组织都可以用灌注限制模型来描述。而且，为了更准确地拟合数据，头孢西丁和头孢唑林的肝脏参数、3 种药物的脾脏参数需要采用特定队列（肥胖或瘦）的参数。
研究结论和讨论部分指出，该研究收集了丰富的实验数据，支持了对于肥胖大鼠采用 mg/kg 给药以达到与瘦大鼠相当的药物暴露的必要性。PBPK 模型的成功构建为后续研究提供了重要基础，未来可以通过纳入种间缩放方法，将这些模型扩展用于预测人类血浆和组织中头孢西丁、头孢唑林和哌拉西林的分布情况。但研究也存在一定的局限性，比如同时给予 3 种抗生素可能存在药物相互作用，这需要在未来的研究中进一步探讨。总的来说，这项研究为理解肥胖对药物药代动力学的影响提供了重要依据，对优化肥胖人群的给药策略具有重要意义，相关成果发表在《The AAPS Journal》上，有望为临床治疗和药物研发提供新的思路和参考。
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