利用多尺度数学模型探索上皮 - 间质转化（EMT）在卵巢癌进展中的关键作用

时间：2025年4月18日

来源：npj Systems Biology and Applications

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为探究肿瘤微环境与细胞内 EMT 启动的联系，研究人员利用 PhysiCell 构建 3D 多尺度模型研究卵巢癌细胞系 OVCAR-3 和 SKOV-3。结果显示该模型能定性预测生物学现象，有助于了解 EMT、间质 - 上皮转化（MET）过程，对研究癌症治疗反应意义重大。

在癌症的世界里，肿瘤的发展与治疗一直是医学领域的重大挑战。上皮 - 间质转化（Epithelial - Mesenchymal Transition，EMT）作为肿瘤进展过程中的关键环节，极大地影响着癌症治疗的效果。EMT 是指上皮细胞经历表型变化，这一过程不仅会增强肿瘤细胞的耐药性，还会提高细胞的可塑性，让癌细胞更容易发生转移。据统计，转移性癌症导致了超过 90% 的癌症相关死亡，而 EMT 在其中扮演着重要角色。目前，对于 EMT 在肿瘤发展中的具体机制，以及如何精准干预这一过程，仍存在许多未知。因此，深入研究 EMT 在肿瘤进展中的作用机制，对于提高癌症患者的生存率和治疗成功率至关重要。

为了揭开这些谜团，来自英国斯旺西大学数学系（Department of Mathematics, Swansea University）、生物医学科学系（Department of Biomedical Sciences, Swansea University）以及印度科学学院生物工程系（Department of Bioengineering, Indian Institute of Science）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们通过构建多尺度数学和计算模型，深入探究了 EMT 在卵巢癌进展中的作用，相关研究成果发表在《npj Systems Biology and Applications》杂志上。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，利用 PhysiCell 版本 1.13.1 框架构建 3D 多尺度模型，该模型能够模拟细胞在微环境中的运动、增殖和 EMT 过程；其次，采用拉丁超立方抽样（Latin Hypercube Sampling）进行全局敏感性分析，以量化模型参数对输出结果的影响；此外，通过实验数据对模型进行验证，实验数据来源于对 SKOV-3 和 OVCAR-3 细胞系的体外实验，包括 RT-qPCR、免疫印迹和免疫荧光分析等技术手段获取的数据。

研究结果如下：

建模框架：研究人员基于 PhysiCell 框架构建了多尺度模型，该模型包含具有四个阶段的细胞周期模型，同时考虑了线粒体耗氧、细胞间压力和氧浓度等因素对细胞周期的影响。在模型中，细胞被赋予从上皮到间质表型的评分，通过概率计算来模拟细胞的 EMT 过程，并且考虑了多种细胞内和细胞外条件对 EMT 概率的影响123。
OVCAR-3 结果：对 OVCAR-3 细胞系的模拟结果显示，在最初的 48 小时内，肿瘤中几乎没有 EMT 发生。随着时间推移，小的间质细胞团开始在肿瘤中形成。尽管这些间质细胞团的体积相对肿瘤较小，但它们在肿瘤转移中可能起着关键作用。此外，研究还发现肿瘤内细胞的压力与距离肿瘤中心的距离呈负相关，肿瘤中心区域存在缺氧现象45。
SKOV-3 结果：SKOV-3 细胞系的模拟结果与 OVCAR-3 形成鲜明对比。由于其较高的跳跃概率，细胞在 N - 钙粘蛋白评分上进展更快。在模拟的第一天，肿瘤内就有大量区域快速发生 EMT，到第 48 小时，大部分内部细胞已完全经历 EMT。最终，肿瘤形成了内部为间质细胞、外部为上皮细胞壳的结构，这与实验观察结果相符6。
模型分析：与实验数据比较：将模型模拟结果与体外实验数据进行对比，结果显示两者在定性上具有一致性。OVCAR-3 肿瘤在实验和模拟中都以大部分上皮细胞为主，而 SKOV-3 肿瘤则含有较多的间质细胞。这表明该模型能够较好地模拟肿瘤的实际情况78。
敏感性分析：通过敏感性分析发现，模型中参与细胞周期和 EMT 过程的大多数参数对模型输出都有显著影响。其中，影响细胞周期的参数对肿瘤大小的影响较大，而影响 EMT 的参数对肿瘤组成的影响更为明显。不过，SKOV-3 肿瘤的间质分数对 EMT 跳跃概率参数的变化相对不敏感9。
MET 和初始条件的影响：研究人员进一步探讨了间质 - 上皮转化（Mesenchymal - Epithelial Transition，MET）的影响。在模型中引入 MET 过程后发现，对于 OVCAR-3 肿瘤，初始化为上皮细胞时，由于 MET 概率较高，EMT 发生受到限制，肿瘤以较快速度增殖，且细胞间粘附力高，转移可能性较低；初始化为混合细胞时，肿瘤细胞表现出较高的可塑性；初始化为间质细胞时，肿瘤大部分时间保持间质状态，但有少量上皮细胞出现，肿瘤结构相对松散，更有利于细胞迁移和扩散。对于 SKOV-3 肿瘤，由于其 EMT 进展迅速，对初始条件的依赖性较小，无论初始细胞类型如何，最终肿瘤都会形成内部为间质细胞、外部为上皮细胞壳的稳定结构1011。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，EMT 对 OVCAR-3 和 SKOV-3 肿瘤的发展有着重要影响，且这一过程并非简单的二元切换，而是受微环境影响的复杂过程。该模型通过调整参数能够准确再现不同细胞系的生物学现象，表明其在研究 EMT、MET 过程以及肿瘤对治疗反应方面具有重要价值。敏感性分析结果也为进一步理解模型参数对肿瘤发展的影响提供了依据。此外，研究还强调了准确诊断卵巢癌患者肿瘤大小和组成的重要性，因为不同的肿瘤特征可能导致不同的治疗效果。通过创建数字双胞胎，利用该模型测试不同的治疗方案，有望为每个患者找到最佳的治疗方案，从而提高卵巢癌患者的生存率，减少每年因卵巢癌导致的死亡人数。这项研究为卵巢癌的研究和治疗开辟了新的道路，为未来的临床实践提供了重要的理论支持和实践指导。