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威尔康奈尔医学院的一项新研究提供了细胞在分裂时如何维持染色体微小末端帽的见解，这是保持细胞健康的关键过程。
威尔康奈尔医学院的一项新研究提供了细胞在分裂时如何维持染色体微小末端帽的见解，这是保持细胞健康的关键过程。利用酵母，研究人员揭示了蛋白质的相互作用，可以解释端粒酶是如何被严格调节以防止细胞不受控制地分裂或过早衰老的。这项临床前研究发表在4月17日的《Nucleic Acids Research》杂志上，使我们更接近了解衰老和癌症背后的机制。
在细胞分裂之前，它们复制每条染色体的双链DNA。复制机制很好地复制了核苷酸序列，直到它到达端粒。端粒是染色体的末端，保护遗传物质不受损害，通常会随着年龄的增长而缩短。这时端粒酶就会介入，产生一个悬垂，其中一条DNA链比另一条长一点。细胞使用一种称为填充合成的过程来完成较短的链。但如果这种情况不正常发生，修复酶可能会将结构误认为需要修复的断裂，从而导致细胞死亡。
研究人员将重点放在三蛋白CST复合物和DNA聚合酶α/引物酶（PP）复合物上，它们对端粒的正常维持很重要。“我们发现DNA聚合酶α被招募到染色体末端，并与CST复合物形成一个组装。这既能调节端粒酶的活性，又能保护染色体末端免受损伤修复，”资深作者Neal Lue博士说，他是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心的微生物学和免疫学教授。
第一作者，威尔康奈尔医学院微生物学和免疫学研究助理教授Eun Young Yu和Lue实验室的研究技术人员Kimberly Calugaru也共同领导了这项研究，以揭示这些蛋白质是如何协同工作的。
酵母是一种更简单的生物，它使研究人员能够分离和研究同样存在于人类体内的基本细胞过程。在早期的工作中，Lue博士和他的团队从酵母念珠菌中纯化了CST和PP蛋白，并在试管中证明了CST能刺激聚合酶α的活性。但是这些蛋白质是如何相互作用的还是个谜。
当一个结构被报道描绘了人类CST与PP的接触时，Lue博士和他的同事与西班牙国家癌症研究中心的合作者合作，通过计算表明酵母蛋白复合物形成了与人类复合物相似的结构。
然后，研究人员能够引入消除CST-PP相互作用的突变，看看会发生什么。他们在酵母中观察到两种不同的结果，没有CST和PP一起正常工作。在一些突变体中，端粒在没有DNA损伤的情况下变长了。“我们的数据表明，引入CST-PP复合物是终止端粒酶活性的关键一步，”Lue博士说。“有趣的是，我们不仅看到领先的链在生长——互补的补充合成仍在进行，所以两条链都在生长。”这些突变体可能有一个小缺陷，在阻止端粒酶方面不如野生型蛋白质有效。
在其他突变体中，细胞生长缓慢，端粒经历了更严重的后果。一些端粒很长，而另一些很短，它们积累了单链DNA悬垂。“我们不认为填充合成活性的丧失是端粒异常的唯一原因，”Lue博士解释说。“我们认为，当你破坏CST-PP复合物时，就像这些突变体一样，DNA修复因子可以接近端粒，这会导致端粒出现许多不同的问题。”Yu博士同意并补充说：“我们的研究提供了第一个体内证据，证明PP不仅在端粒上制造DNA，而且还保护它们。”
新的见解可以帮助研究人员更好地了解端粒生物学紊乱，如科茨综合征，患者过早衰老，并有一些眼睛和骨骼损伤。在正常细胞中，端粒会随着人们年龄的增长而缩短，因为染色体末端的复制不能有效地进行。然而，Coats plus患者的端粒比他们的年龄预期的要短，其中一些患者的CST发生突变，Lue博士推测这可能会破坏CST-PP的相互作用。
“上调端粒酶活性的突变在所有类型的癌症中都很常见，”Lue博士说。“为了让癌细胞无限增殖，它们需要激活端粒酶来延长短端粒。”因此，用药物改变CST蛋白活性可以通过改变端粒的长度或保护状态来抑制癌细胞的生长。针对CST蛋白也可以帮助患者克服对某些癌症药物的耐药性。
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