引言
结直肠癌（CRC）是全球常见的胃肠道癌症，其发病率增长迅速，预计到 2035 年新增病例将达 250 万，也是癌症相关死亡的第四大原因，给医疗系统带来沉重经济负担。生活方式因素在 CRC 病因中起重要作用，其中饮食备受关注。西方或高脂肪饮食与 CRC 风险增加相关，地中海或 DASH 饮食则与风险降低有关，这些饮食模式的脂肪酸，尤其是 ω-6 多不饱和脂肪酸（n-6 PUFA）含量差异明显。然而，n-6 PUFAs 与 CRC 风险的关系尚不明确。
此前研究关于 n-6 PUFAs 与 CRC 风险的结论不一致，且存在局限性。为更深入了解 n-6 PUFAs 的饮食摄入和组织生物标志物与 CRC 风险的关系，本文进行了全面的系统评价和剂量反应荟萃分析。
方法
本研究依据系统评价和荟萃分析的首选报告项目协议进行。
在搜索策略上，通过 PubMed、Scopus、ISI Web of Science 等在线数据库及 Google Scholar 进行系统搜索，检索截至 2024 年 3 月 5 日的前瞻性队列研究，不限发表时间和语言，同时检索纳入文章及近期综述的参考文献，确保全面性。
纳入标准为：前瞻性研究（如前瞻性队列、巢式病例对照、病例队列研究）；招募成年人（≥18 岁）；报告 n-6 PUFAs（总、亚油酸 LA、花生四烯酸 AA）的饮食摄入或组织生物标志物与结直肠癌、结肠癌或直肠癌风险的相对风险（RR）估计值（包括危险比 HR、风险比 RR、优势比 OR）及 95% 置信区间（CI），或提供计算这些效应量所需数据。若同一数据集有多篇文章发表，选择病例数最多或随访时间最长的文章。
排除标准包括：信件、评论、综述、荟萃分析、动物研究、摘要、引文、数据不足的研究，以及针对儿童和青少年、危重症患者、回顾性设计、考虑基因预测的 n-6 PUFAs 饮食的研究，还有未考虑 n-6 PUFAs（总、LA、AA）的脂肪酸饮食摄入研究。
数据提取由两名独立研究者进行，如有分歧则与第三名研究者讨论解决。提取内容包括风险估计值、作者信息、研究特征、评估方法及调整的混杂变量等。
采用纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）评估纳入研究的质量，满分为 9 分，得分≥7 分的研究被视为高质量研究。
统计分析方面，将 n-6 PUFAs（总、LA、AA）最高和最低摄入 / 组织水平比较的 RR、HR、OR 纳入荟萃分析，由于这些风险估计值呈非正态分布，采用其自然对数形式及标准误差进行统计分析。用随机效应模型计算汇总相对风险，通过 Q 统计量和I2值评估研究间的异质性，I2>50%表示存在显著异质性。进行亚组分析（基于性别、研究地点、研究质量）、发表偏倚评估（采用 Egger 回归不对称检验），存在显著发表偏倚时用修剪填充法检测可能缺失研究对总体相对风险的影响，还进行敏感性分析评估总体效应量对单个研究的依赖性。
线性剂量反应分析使用广义最小二乘趋势（glst 命令）估计方法，先估计研究特定斜率，再用随机效应模型合并得到总体平均斜率。对于报告 n-6 PUFAs 摄入为能量百分比（% E）的研究，转换为 g/day；报告为范围的研究，取中点值。用限制立方样条（3 个节点，位于分布的 10%、50%、90% 分位数）检验可能的非线性剂量反应关联，通过零假设检验计算非线性的显著性，以系数是否为零判断。所有统计分析使用 STATA 14.0 软件，P<0.05为具有统计学意义。
结果
文献检索
初始检索获得 4005 篇文章，排除重复和不符合纳入标准的文章后，确定 30 篇潜在相关全文文章，进一步排除 10 篇（4 篇病例对照研究、1 篇报告胃肠道癌症总体风险而非 CRC、2 篇报告结直肠腺瘤结局、5 篇重复文章，保留高质量或病例数多或随访时间长的文章），最终纳入 20 项前瞻性队列研究。
纳入研究的特征
纳入研究发表于 1999 - 2021 年，参与者共 787490 人，年龄 27 - 84 岁，随访时间 6 - 26 年，记录了 10694 例 CRC、5417 例结肠癌和 2533 例直肠癌病例。部分研究仅招募男性或女性，研究地点涉及美国、澳大利亚、欧洲和亚洲。多数研究采用食物频率问卷评估饮食摄入，部分通过食物日记、面对面访谈或自我报告收集数据；组织 n-6 PUFAs 水平均通过血液检测，采用色谱法测量。CRC 及其亚型多通过医疗记录或癌症登记处确定，部分通过自我报告或两者结合。多数研究调整了家族史、年龄、体重指数、吸烟、饮酒、体力活动、能量摄入和其他饮食变量等混杂因素，NOS 评分范围为 6 - 9 分，中位数为 7 分，16 项研究被认为是高质量研究。
系统评价结果
多数研究未发现 n-6 PUFAs 的饮食摄入或组织水平与 CRC、结肠癌风险存在显著关联。部分研究表明，n-6 PUFAs 饮食摄入与直肠癌风险有正相关；LA 饮食摄入与 CRC、直肠癌风险有正相关，但也有研究显示其与 CRC、结肠癌风险呈负相关。组织 LA 和 AA 水平与 CRC、结肠癌、直肠癌风险无显著关联。
荟萃分析结果
- n-6 PUFAs 与 CRC 风险的荟萃分析
- 饮食 n-6 PUFAs：16 项研究评估了饮食 n-6 PUFAs 与 CRC 风险的关系，共 738604 名参与者。最高与最低饮食 n-6 PUFAs 摄入组比较，RR 为 1.05（95% CI：0.94 - 1.17，P=0.38，I2=48.9%，P=0.02表示存在异质性），与 CRC 风险无显著关联，对结肠癌（RR：1.02，95% CI：0.91 - 1.15，P=0.71，I2=0%，P=0.88）和直肠癌（RR：1.19，95% CI：0.93 - 1.52，P=0.18，I2=47.6%，P=0.06）风险也无显著关联。15 项研究进行线性剂量反应分析，结果显示每日增加 1g 饮食 n-6 PUFAs 摄入与 CRC、结肠癌、直肠癌风险均无显著线性关联。11 项研究进行非线性剂量反应分析，未发现与 CRC、结肠癌、直肠癌风险存在非线性关联。
- 组织 n-6 PUFAs：4 项研究评估组织 n-6 PUFAs 与 CRC 风险的关系，共 7453 名参与者。组织 n-6 PUFAs 水平与 CRC 风险无显著关联（RR：0.94，95% CI：0.75 - 1.19，P=0.62，I2=0%，P=0.58），因研究数量有限，无法对结肠癌 / 直肠癌进行荟萃分析和剂量反应分析。
- LA 与 CRC 风险的荟萃分析
- 饮食 LA：10 项研究评估饮食 LA 与 CRC 风险的关系，共 438873 名参与者。最高与最低饮食 LA 摄入组比较，RR 为 1.15（95% CI：1.05 - 1.27，P=0.003，I2=0%，P=0.44），与 CRC 风险呈显著正相关，对结肠癌（RR：1.10，95% CI：0.99 - 1.23，P=0.09，I2=0%，P=0.78）和直肠癌（RR：1.30，95% CI：1.00 - 1.68，P=0.05，I2=57.0%，P=0.03）风险也有正相关趋势，但为边缘显著。9 项研究进行线性剂量反应分析，每日增加 1g 饮食 LA 摄入与 CRC、直肠癌风险无显著线性关联，但与结肠癌风险有 1% 的增加（RR：1.01，95% CI：1.00 - 1.02，P=0.02，I2=0%，P=0.60）。8 项研究进行非线性剂量反应分析，未发现与 CRC、结肠癌、直肠癌风险存在非线性关联。
- 组织 LA：5 项研究评估组织 LA 与 CRC 风险的关系，共 7693 名参与者。组织 LA 水平与 CRC 风险无显著关联（RR：0.93，95% CI：0.61 - 1.41，P=0.74，I2=69.0%，P=0.01），因研究数量有限，无法对结肠癌 / 直肠癌进行荟萃分析和剂量反应分析。
- AA 与 CRC 风险的荟萃分析
- 饮食 AA：7 项研究评估饮食 AA 与 CRC 风险的关系，共 346743 名参与者。最高与最低饮食 AA 摄入组比较，RR 为 0.97（95% CI：0.86 - 1.10，P=0.66，I2=25.7%，P=0.23），与 CRC 风险无显著关联，对结肠癌（RR：0.97，95% CI：0.84 - 1.10，P=0.61，I2=0.90%，P=0.40）和直肠癌（RR：0.89，95% CI：0.74 - 1.08，P=0.24，I2=0%，P=0.74）风险也无显著关联。6 项研究进行线性剂量反应分析，每日增加 100mg 饮食 AA 摄入与 CRC、结肠癌、直肠癌风险无显著线性关联。非线性剂量反应分析未发现与 CRC、结肠癌、直肠癌风险存在非线性关联。
- 组织 AA：5 项研究评估组织 AA 与 CRC 风险的关系，共 7693 名参与者。组织 AA 水平与 CRC、直肠癌风险无显著关联，但与结肠癌风险有边缘显著的正相关（RR：1.42，95% CI：1.00 - 2.03，P=0.05，I2=0%，P=0.80），因研究数量有限，未进行剂量反应分析。
- 亚组分析、敏感性分析和发表偏倚：亚组分析显示，n-6 PUFAs 的饮食摄入 / 组织水平与 CRC、结肠癌、直肠癌风险在各亚组中无显著关联，但饮食 LA 摄入在男性和非美国人群中与 CRC 风险呈显著正相关，在非美国人群和高质量研究亚组中与直肠癌风险呈显著正相关。饮食 / 组织 AA 在各亚组中均无显著关联。敏感性分析表明，排除任何一项研究对汇总效应量影响不显著。通过漏斗图、Begg 检验和 Egger 回归，未发现评估的关联存在显著发表偏倚。
讨论
本研究首次进行了 n-6 PUFAs 饮食 / 组织生物标志物与 CRC 风险关联的剂量反应荟萃分析。结果表明，较高的 LA 饮食摄入与 CRC 和直肠癌风险增加有关，剂量反应分析中，每日增加 1g 饮食 LA 摄入与结肠癌风险增加 1% 相关，而组织 LA、总 n-6 PUFAs 和 AA 的饮食摄入 / 组织水平与 CRC 风险无明显关联。
CRC 是常见胃肠道癌症，饮食因素在其发病机制中起重要作用。n-6 PUFAs 因参与炎症反应受到关注，但此前其与 CRC 风险关系的研究结果不一。本研究中饮食 LA 与 CRC、结肠癌、直肠癌风险的显著正相关，与其他研究不同，可能是由于本研究仅纳入前瞻性研究，避免了回忆或选择偏倚。实验研究也支持高 LA 和高糖饮食会增加与 CRC 进展相关的晚期糖基化终产物（AGE）和晚期糖基化终产物受体（RAGE）水平，高脂肪玉米油可促进结肠肿瘤发生。
饮食 LA 与 CRC 风险的正相关，而组织 LA 无此关联，可能是因为食物烹饪或加工过程中 LA 发生变化，如高 LA 油在加工中会氧化形成有害化合物，且高 LA 饮食可能导致能量摄入增加和肥胖，进而增加 CRC 风险。不过，组织或血液中的 LA 可能具有抗癌特性，提示饮食 LA 与 CRC 的关联可能独立于组织 LA 水平。此外，饮食 LA 摄入量估计可能存在测量误差，且其与 CRC 的正相关可能受其他混杂因素影响，因此研究结果应谨慎看待。
总 n-6 PUFAs 和 AA 饮食摄入与 CRC 风险无关联，可能是因为 n-6 PUFAs 中不同脂肪酸（LA 和长链 n-6 PUFAs）对癌症发生的影响不同，累积效应可能相互抵消；AA 代谢产物通过不同途径产生，具有不同健康效应，综合作用导致其与 CRC 风险无关联。
本研究存在局限性，部分关联因研究数量有限无法进行剂量反应荟萃分析，观察性研究无法确定因果关系，食物和营养素摄入估计存在测量和报告误差，且未考虑加工烹饪方法及 n-6 PUFAs 食物来源对 CRC 风险的影响。未来研究应评估不同食物来源的 n-6 PUFAs 对 CRC 风险的影响，以及 n-6 PUFAs 饮食 / 组织水平对 CRC 死亡率的影响，还需探究富含 n-6 PUFAs 的特定食物与 CRC 风险的差异关联。
综上，饮食 LA 摄入与 CRC、结肠癌、直肠癌风险增加有关，总 n-6 PUFAs 和 AA 与 CRC 风险无显著关联，组织 n-6 PUFAs、LA 和 AA 与 CRC 风险也无显著关联。未来研究需进一步深入探讨 n-6 PUFAs 与 CRC 的关系。
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