在癌症研究的广阔领域中，结直肠癌（CRC）宛如一颗难以攻克的 “顽石”，它是全球第三大常见癌症，而肝脏，因其特殊的生理结构，成为了结直肠癌最常转移的器官之一。令人担忧的是，30 - 50% 的 CRC 患者在确诊时，肝脏已出现转移病灶。同时，肝脏纤维化也被证实与肝转移存在关联，它就像一把 “双刃剑”，在悄无声息中影响着肿瘤的发展进程。然而，肝脏中众多固有免疫细胞在抗转移防御中的角色，却如同迷雾一般，笼罩着科研人员探索的道路，亟待揭开其神秘面纱。
为了驱散这层迷雾，来自瑞士苏黎世大学的研究人员踏上了探索之旅。他们精心设计研究，旨在弄清楚不变自然杀伤 T（iNKT）细胞对结直肠癌肝转移的影响机制。最终，他们的研究成果发表在《iScience》杂志上，为该领域带来了新的曙光。
研究人员开展这项研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：首先是构建动物模型，他们使用了 iNKT 细胞缺陷小鼠品系，包括 Cd1d-/-和 Traj18 小鼠，以及两种不同的 CRC 肝转移小鼠模型，即原位注射模型和脾内注射模型，通过这些模型模拟自然状态下的肿瘤转移过程；其次，运用单细胞 RNA 测序技术，深入分析 iNKT 细胞在肿瘤转移早期的变化；此外，还采用 qRT-PCR、流式细胞术、免疫荧光和天狼星红染色等技术，检测相关基因表达、细胞因子分泌以及纤维化程度等指标。
研究结果如下：
- iNKT 细胞促进结直肠癌肝转移：研究人员通过原位和脾内注射肿瘤细胞或类器官到不同小鼠品系的实验发现，与正常小鼠相比，iNKT 细胞缺陷小鼠的肝转移率和转移负担显著降低，这表明肝 iNKT 细胞具有促进肝转移的功能，且这种作用独立于原发性肿瘤12。
- 癌细胞诱导的肝纤维化依赖于 iNKT 细胞：通过组织学分析、基因表达检测等研究发现，在肿瘤转移过程中，肝内纤维化程度增加，且 iNKT 细胞在转移灶中聚集。进一步实验表明，癌细胞播散激活肝星状细胞（HSCs）依赖于 iNKT 细胞的存在，即 iNKT 细胞在癌细胞诱导的肝纤维化过程中起着关键作用34。
- 癌细胞播散诱导肝 iNKT 细胞激活：研究人员利用单细胞 RNA 测序技术，发现肝 iNKT 细胞在癌细胞播散后迅速被激活，且这种激活不依赖于 T 细胞受体（TCR）信号。激活后的 iNKT 细胞分泌 IL-4 和 IL-13 等 2 型细胞因子56。
- 肝 iNKT 细胞通过产生 IL-4 和 IL-13 响应癌细胞：对 iNKT 细胞分泌的细胞因子进行检测发现，在癌细胞播散到肝脏后，iNKT 细胞表达更多的 Il4 和 Il13。通过实验验证，NKG2D 配体介导的激活并非 iNKT 细胞早期激活的必需途径，这表明肝 iNKT 细胞通过产生 IL-4 和 IL-13 响应癌细胞的到来67。
- 破坏肝星状细胞中 IL-4Rα 信号通路抑制纤维化和肝转移生长：使用肝星状细胞特异性敲除 IL-4Rα 的小鼠模型进行研究，发现敲除 IL-4Rα 会损害 HSCs 的激活和胶原沉积，进而减少肝转移。同时阻断 IL-4 和 IL-13 可显著降低纤维化反应，说明 iNKT 细胞来源的 IL-4 和 IL-13 通过作用于 HSCs，促进了肝内纤维化微环境的形成，从而有利于癌细胞的转移生长89。
研究结论和讨论部分意义重大。该研究首次揭示了 iNKT 细胞在结直肠癌肝转移早期阶段的促癌作用机制，明确了 iNKT 细胞 - IL-4/IL-13 - HSCs 这一促转移轴。这一发现不仅为理解肿瘤转移的生物学过程提供了新的视角，还为开发针对结直肠癌肝转移的治疗策略开辟了新方向。未来，或许可以通过干预 iNKT 细胞的功能或阻断相关信号通路，来抑制肝转移的发生和发展，为广大结直肠癌患者带来新的希望。但研究也存在一定局限性，如未明确癌细胞激活 iNKT 细胞的具体机制，且难以在人体样本中验证早期转移阶段的相关发现。不过，这些不足也为后续研究指明了方向，激励着科研人员继续深入探索，为攻克结直肠癌肝转移难题不懈努力。
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