在健康的大脑中，神经细胞们各司其职，有条不紊地工作着。然而，当缺血性脑卒中（Ischemic Stroke，IS）来袭，就像平静的湖面被投入一颗巨石，瞬间打破了这份宁静。IS 是由于脑动脉突然堵塞，导致局部脑组织缺血缺氧，进而引发一系列严重问题。它是全球范围内导致人类死亡和残疾的主要原因之一，给患者及其家庭带来了沉重的负担。
目前，临床上针对 IS 的常规治疗手段，如药物溶栓和机械取栓，虽然在一定程度上降低了残疾和死亡率，但效果并不理想。一方面，这些治疗方法有着严格的时间窗限制，只有大约 10% 的患者能从中受益；另一方面，即使部分患者接受了成功的血管再通治疗，仍可能面临严重且往往不可逆的神经功能损伤。同时，传统的神经保护药物也存在诸多缺陷，比如难以有效穿透血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），治疗时间窗狭窄，且无法精准作用于神经炎症的高峰期。因此，寻找一种更有效的神经保护药物，成为了医学领域亟待解决的难题。
为了攻克这一难题，哈尔滨医科大学的研究人员开展了一项关于 Evobrutinib 治疗缺血性脑卒中的研究。Evobrutinib 是一种第三代布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase，BTK）抑制剂，它具有小分子、易吸收、能穿透血脑屏障等优势，在治疗神经炎症性疾病方面展现出了巨大的潜力。但此前，其治疗缺血性脑卒中的具体效果及机制尚不明确。
研究人员主要运用了动物实验、细胞实验、免疫印迹（Western Blot）、流式细胞术（Flow Cytometry）、定量聚合酶链反应（Quantitative PCR）等技术方法。他们建立了小鼠大脑中动脉闭塞（Middle Cerebral Artery Occlusion，MCAO）模型模拟缺血性脑卒中，同时在体外构建了氧糖剥夺（Oxygen and Glucose Deprivation，OGD）的小胶质细胞模型 。
研究结果如下：
- BTK 表达变化：通过建立 MCAO 模型和 OGD 模型，研究发现脑缺血后，小鼠大脑中 BTK 和 pBTK 的表达水平显著升高，在 MCAO 术后第 3 天达到峰值，而在 OGD 模型中，小胶质细胞内的 BTK 和 pBTK 水平在 2 小时时达到高峰，之后下降1。
- Evobrutinib 改善脑损伤：给予 MCAO 小鼠口服 Evobrutinib 后，TTC 染色显示脑梗死体积明显减小；神经功能评分、转角试验、高架体摆动试验等结果表明，小鼠的神经行为障碍得到显著改善，脑水肿程度减轻；病理分析发现，Evobrutinib 治疗后，小鼠脑组织的尼氏小体排列更规整、神经元损伤减轻2。
- Evobrutinib 调节神经炎症反应：Western Blot 和流式细胞术分析显示，Evobrutinib 显著降低了脑内 BTK 和 pBTK 的表达，减少了外周髓样细胞和中性粒细胞的浸润；同时，它还降低了促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-6 的表达，增加了抗炎细胞因子 IL-4、IL-10 和 TGF-β 的表达，有效改善了神经炎症反应34。
- Evobrutinib 影响小胶质细胞极化：Flow cytometry 分析表明，Evobrutinib 减少了促炎性 M1 小胶质细胞的比例，增加了抗炎性 M2 小胶质细胞的比例；qPCR 分析显示，它降低了 M1 相关标志物 CD86 和 iNOS 的表达，增加了 M2 相关标志物 CD206 和 Arg1 的表达，抑制了小胶质细胞向 M1 型极化5。
- Evobrutinib 的作用通路：通过体外实验，研究人员发现 Evobrutinib 可通过抑制 TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路来抑制小胶质细胞向 M1 型极化。联合使用 TLR4 通路抑制剂 TAK242 和 Evobrutinib，能更显著地下调 TLR4、MyD88 和 NF-κB 的表达，进一步减少 M1 小胶质细胞的比例，增加 M2 小胶质细胞的比例，降低促炎细胞因子的分泌，增加抗炎细胞因子的分泌67。
研究结论表明，Evobrutinib 能够抑制小胶质细胞中 BTK 的表达和激活，通过调节 TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路，减少 M1 小胶质细胞介导的神经炎症，从而减轻缺血性脑卒中后的脑损伤，改善神经功能。这一研究为缺血性脑卒中的治疗提供了新的潜在药物和治疗靶点，具有重要的临床意义。不过，该研究也存在一定的局限性，比如未评估 Evobrutinib 治疗的长期效果、最佳给药策略，以及其对其他免疫细胞功能的影响等，未来还需要进一步深入研究。但总体而言，这项发表在《Molecular Medicine》上的研究成果，为缺血性脑卒中的治疗开辟了新的道路，有望在未来为患者带来新的希望。
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