综述：成人软组织肉瘤免疫治疗耐药的潜在机制

时间：2025年4月28日

来源：Targeted Oncology

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这篇综述聚焦成人软组织肉瘤（STS）免疫治疗耐药机制。阐述了其免疫特性、肿瘤微环境（TME）等因素对免疫治疗的影响，介绍了多种免疫治疗方法及面临的挑战，为探索更有效的治疗策略提供了全面参考。

1. 引言

软组织肉瘤（STSs）是一类源于间充质组织的罕见恶性肿瘤，在美国，其在成人癌症中占比不足 1%，但每年仍有超 13000 例新发病例和约 5350 人死亡。STSs 有 100 多种不同的组织学和分子亚型，转移性患者治疗选择有限，中位总生存期（OS）约 18 个月。

免疫治疗在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）等癌症中取得积极成果，但在 STSs 治疗中面临挑战。STSs 通常被认为是免疫 “冷” 肿瘤，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量少，缺乏特定生物标志物，导致其对免疫治疗反应不佳。目前研究致力于将 “冷” 肿瘤转变为 “热” 肿瘤，探索潜在免疫治疗耐药机制，推动个性化治疗发展。

2. 免疫系统

2.1 固有免疫与适应性免疫

固有免疫系统是机体的第一道防线，反应迅速且作用广泛，包含皮肤物理屏障、酶等化学屏障、巨噬细胞和中性粒细胞等细胞防御，以及血液中循环的补体系统等蛋白质和小分子。适应性免疫系统则是第二道防线，反应较慢但具有高度特异性，包括 B 细胞，B 细胞遇到抗原后会增殖分化为浆细胞和记忆 B 细胞，浆细胞产生抗体，记忆 B 细胞提供长期免疫保护。

2.2 肿瘤微环境（TME）

TME 由多种细胞类型、血管结构、信号分子和细胞外基质组成，围绕肿瘤细胞，是一个复杂的环境，通过多种相互交织的特征阻碍免疫细胞功能和存活。

2.3 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）

TILs 是浸润肿瘤组织的免疫细胞，在识别和清除癌细胞中起关键作用，由 CD3⁺蛋白组成，具有不同功能亚型，如发挥细胞毒性的 CD8⁺细胞、促进免疫反应的 CD4⁺/ 辅助性 T 细胞 1（Th1）和抑制免疫反应的 CD4⁺/ 辅助性 T 细胞 2（Th2）、CD4⁺/ 叉头框蛋白 P3（FOXP3⁺）调节性 T 细胞（Tregs）等。与免疫反应性癌相比，STSs 中 TILs 数量较少且 CD4/CD8 比值较低。

TIL 疗法在黑色素瘤等多种癌症中展现疗效，针对晚期不可切除 STSs 患者的 TIL 疗法也在临床试验中。但 STSs 的免疫抑制性 TME 阻碍 TIL 疗法效果，髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞在其中发挥重要作用。MDSCs 可抑制 T 细胞抗肿瘤反应，其迁移受趋化因子受体 CXCR 调节，抑制 CXCR 有望改善 STSs 治疗效果。目前 TIL 疗法在 STSs 中仍处于实验阶段，需要综合策略来克服障碍。

3. 免疫检查点抑制剂

3.1 程序性死亡蛋白 1（PD-1）/ 程序性死亡配体 1（PD-L1）轴

PD-1 是表达在活化免疫细胞上的蛋白，与配体 PD-L1/2 结合后会抑制免疫反应。许多癌症通过表达 PD-L1 逃避免疫系统攻击，但在 STSs 中，PD-L1 表达并非免疫治疗反应的生物标志物。

多项临床试验评估了抗 PD-1/PD-L1 疗法在 STSs 中的疗效，不同组织学亚型反应各异。高肿瘤突变负荷（TMB）与免疫治疗反应相关，但 STSs 中高 TMB 水平较少。此外，乳酸脱氢酶（LDH）水平等也被探索作为生物标志物，但因其特异性低，应用并不广泛。

3.2 细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）抑制剂

CTLA-4 是免疫检查点受体，与 CD80 和 CD86 结合后抑制免疫反应。伊匹木单抗（ipilimumab）是美国食品药品监督管理局批准的 CTLA-4 抑制剂，与 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）联合治疗不可切除或转移性 STSs 的临床试验显示出一定疗效，但不同亚型反应不同。免疫检查点抑制剂在 STSs 中的作用尚未完全明确，缺乏大型组织学特异性试验限制了对其疗效的评估，需要更精准的治疗策略和生物标志物。

3.3 肉瘤异质性

STSs 是高度异质性的间充质恶性肿瘤，不同亚型具有独特的遗传改变和 TME 组成，影响对免疫检查点抑制剂的反应。目前缺乏预测免疫检查点抑制剂反应的通用生物标志物，大多数 STSs 具有低 TMB、弱新抗原表达和免疫抑制性 TME，限制了免疫治疗效果。

不同组织学亚型对免疫治疗的敏感性差异显著，如未分化多形性肉瘤（UPS）和腺泡状软组织肉瘤（ASPS）相对敏感，而平滑肌肉瘤（LMS）则具有内在抗性。这种差异与免疫浸润、抗原呈递等因素有关，强调了个性化治疗策略的必要性。

3.4 基于免疫检查点抑制剂的化疗联合方案

由于 STSs 的异质性和免疫冷性，单独使用免疫检查点抑制剂疗效有限。多项研究表明，联合抗血管生成药物（如靶向血管内皮生长因子（VEGF）的药物）和免疫检查点抑制剂，或联合化疗药物（如多柔比星、曲贝替定等）与免疫检查点抑制剂，可部分克服免疫治疗障碍，重塑 TME，提高免疫治疗效果，但仍需更多组织学特异性试验优化联合策略。

4. 肉瘤抗原和细胞疗法

4.1 基于树突状细胞（DC）的免疫疗法

DCs 是重要的抗原呈递细胞，在免疫反应中起关键作用，基于 DC 的免疫疗法包括激活体内 DCs、增强 T 细胞共刺激等多种策略。但在 STSs 治疗中，DC 免疫疗法受肿瘤免疫原性低、TME 免疫抑制等因素限制。改善 DC 功能、优化递送方法等有望提高其疗效。

4.2 个性化肽疫苗（PPVs）

PPVs 旨在引发针对肿瘤抗原的免疫反应，在多种癌症治疗中显示出潜力。在 STSs 患者中，相关临床试验也在探索其可行性和疗效，但面临抗原选择、免疫抑制等挑战，需要进一步研究优化。

4.3 T 细胞靶向疫苗

T 细胞靶向疫苗常靶向 NY-ESO-1 蛋白，该蛋白是免疫原性较高的癌睾丸抗原。针对表达 NY-ESO-1 的 STSs 患者的临床试验显示出一定的抗肿瘤活性，但也面临抗原逃逸等问题，影响治疗效果。

4.4 嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T）疗法

CAR T 疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中取得显著成果，但在 STSs 治疗中面临挑战，如抗原逃逸、TME 免疫抑制和物理肿瘤屏障等。目前针对 STSs 的 CAR T 疗法研究正在探索新的抗原靶点和策略，以提高治疗效果。

5. 未来方向

目前，尽管对 TIL 组成、MDSC 浸润和 PD-1/PD-L1 信号通路有了一定了解，但仍缺乏可靠的预测生物标志物，影响患者分层和治疗决策。将 “冷” STS 转变为 “热” 肿瘤的治疗策略面临适应性耐药问题，需要借助单细胞转录组学和空间免疫分析等技术，探索更有效的联合治疗方案。未来应向精准免疫肿瘤学发展，整合多种治疗方法，根据患者免疫特征制定个性化治疗策略。