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综述：盐皮质激素受体拮抗剂促进肾脏免疫衰老

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这篇综述系统阐述了盐皮质激素受体（MR）激活如何通过调控巨噬细胞M1极化、Th17/Treg失衡及NLRP3炎症小体等机制加剧慢性肾脏病（CKD）炎症反应，并重点论证新型非甾体MR拮抗剂（如finerenone）通过靶向免疫细胞亚型转化（如抑制γδ T细胞）和IL-17/IL-23轴，在降低蛋白尿（UACR）和延缓肾纤维化中的独特优势。

背景

慢性肾脏病（CKD）患者普遍存在炎症与免疫失调共存状态。研究表明，肾脏疾病会增强局部先天免疫反应，同时导致全身免疫系统异常激活。衰老过程中免疫系统的功能衰退（即免疫衰老）与肾小球滤过率（GFR）下降密切相关，而盐皮质激素受体（MR）的病理激活是驱动这一过程的关键因素。醛固酮与胞内MR结合形成复合物后入核，通过多种途径合成醛固酮诱导蛋白，进而触发炎症级联反应。

肾脏免疫细胞中MR的表达与功能

巨噬细胞
MR激活通过IL-4受体干扰和MAPK-JNK通路促进巨噬细胞向促炎M1表型极化。在LPS刺激下，骨髓来源巨噬细胞的JNK磷酸化水平显著升高。浸润的巨噬细胞释放活性氧（ROS）、TGF-β等物质，形成类似"细胞因子风暴"的病理环境。NLRP3炎症小体通过caspase-1加工IL-1β和IL-18，其激活与M1/M2巨噬群失衡相关。VEGFR3-AMPK自噬通路可抑制巨噬细胞中NLRP3的活化，减轻肾脏炎症。

T细胞
MR通过NFAT-1/AP1相互作用促进CD4⁺ T细胞分化为Th17表型，同时减少调节性T细胞（Treg）。醛固酮刺激会上调CD69并增加IL-2/IFN-γ分泌，激活CD8⁺ T细胞。在DOCA-盐高血压模型中，finerenone通过减少肾脏RORγt⁺ γδ T细胞积累，显著降低UACR。SGK1在T细胞中直接调控钠转运蛋白（NCC/ENaC），其缺失可改善盐诱导的肾损伤。

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）
NGAL是MR的特异性靶点，通过CCL5/IL-4通路促进肾纤维化。巨噬细胞来源的NGAL在醛固酮诱导的血管纤维化中起核心作用。

甾体与非甾体MR拮抗剂的比较

传统甾体类MR拮抗剂（如螺内酯）存在性激素相关副作用，而非甾体类finerenone具有更高MR选择性（亲和力优于eplerenone）和更短半衰期。临床前研究显示，finerenone均匀分布于心肾组织，在缺血再灌注（IR）模型中能降低肾损伤分子-1（KIM-1）表达，且不引起显著血压变化。其独特优势在于：

1. 抑制巨噬细胞浸润和M1极化
2. 阻断Th17细胞IL-17产生
3. 下调TNF-α/MMP12等炎症介质

结论与展望

未来研究应聚焦：

• 联合IL-17抑制剂或衰老细胞清除剂（senolytics）的多靶点治疗
• SGK1-AP1/NF-κB通路在免疫衰老中的调控作用
• 血管内皮生长因子受体3（VEGFR3）介导的自噬机制
  非甾体MRA因其独特的免疫调节特性，有望成为延缓CKD进展的新策略。

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