引言
阿尔茨海默病（AD）是一种渐进性神经退行性疾病，其特征为大脑皮层和海马体中 Aβ 斑块和神经原纤维缠结积累。不当切割淀粉样前体蛋白（APP）产生神经毒性 Aβ 寡聚体，tau 蛋白过度磷酸化形成缠结，APOE 基因也与 AD 风险相关。早期 AD 神经元表现为过度兴奋，后期出现神经元丢失和功能下降，导致认知和记忆障碍。此外，星形胶质细胞和小胶质细胞也参与 AD 病理过程。离子通道在中枢神经系统正常生理过程中至关重要，其功能失调与多种神经疾病相关，在 AD 病理生理学中也发挥重要作用。
电压门控钠通道
在可兴奋细胞中，电压门控钠通道对产生电信号至关重要，是神经元产生动作电位和维持兴奋性的主要离子通道。
- Nav1.1：在海马体中分布广泛，BACE1 基因敲除小鼠全脑和海马体中 Nav1.1 水平显著下降。在 AD 相关的神经元兴奋 / 抑制（E/I）失衡中，GABA 能神经元功能异常，而这些神经元高表达 Nav1.1。增加 Nav1.1 水平可改善 APP-J20 小鼠的网络同步性和癫痫活动，激活 Nav1.1 还能提高 hAPP 小鼠的记忆性能。
- Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4：Nav1.2 主要在兴奋性神经元表达，BACE1 基因敲除小鼠和 AD 相关小鼠模型中海马体表面 Nav1.2 水平增加。Nav1.3 在脊髓损伤后，背角神经元中表达增加且与神经元过度兴奋有关，其在 AD 中的作用有待研究。Nav1.4 在神经系统疾病中的作用尚不清楚 。
- Nav1.5：在多发性硬化症（MS）中，星形胶质细胞反应性增强且 Nav1.5 上调，患者存在神经元过度兴奋等症状，但 Nav1.5 在 AD 中的作用缺乏研究 。
- Nav1.6：是大脑中主要的电压门控钠通道之一，在 AD 中功能和表达发生变化。APP/PS1 小鼠模型中 Nav1.6 水平升高，敲低 Nav1.6 可减轻认知缺陷和神经元过度兴奋，减少 Aβ 积累和 BACE1 转录。在 AD 小鼠和原代神经元培养中，Aβ1–42 可增加 Nav1.6 表达，敲低星形胶质细胞中的 Nav1.6 可减少 Aβ 斑块形成 。
钾离子通道
钾离子通道根据结构和功能可分为内向整流钾离子通道（Kir）、双孔结构域钾离子通道（K2P）、钙激活钾离子通道（KCa）和电压门控钾离子通道（Kv）。
- 电压门控钾离子通道（VGKCs）：负责神经元动作电位后的复极化。Aβ 肽可降低海马神经元延迟整流钾离子通道活性，导致神经毒性。研究发现，Aβ 处理后，大鼠海马体中 Kv2.1 和 Kv1.4、皮层中 Kv4.2 的 mRNA 和蛋白水平升高，但它们在 AD 中的具体作用尚不清楚。此外，Aβ(1–42) 可抑制 Kv1.2 和 Kv1.1/1.2 通道，导致神经元过度兴奋。在 AD 患者和小鼠模型中，Kv1.1 表达下降，与认知障碍和过度兴奋有关。
- 内向整流钾离子通道（Kir）：维持细胞静息钾离子电导。APP/PS1 小鼠在高血糖条件下，打开由 Kir6.1 或 Kir6.2 亚基组成的 KATP通道，可降低海马体中 Aβ 水平和神经元活动。在 AD 患者大脑组织中，Kir4.1 和 BK 通道水平较低，而在 APP/PS1 小鼠中，齿状回星形胶质细胞通过上调 Kir4.1 蛋白表达来平衡钾离子失衡。
- 钙激活钾离子通道（KCa）：包括大电导（BK）、中电导（IK 或 KCa3.1）和小电导（SK 或 KCa2.1、KCa2.2、KCa2.3）三个亚家族。经颅磁刺激（TMS）可增强 3xTg 小鼠中 BK 通道活性，改善记忆并降低 Aβ1–42 水平。5xFAD 小鼠和 AD 患者的小胶质细胞中 KCa3.1 通道表达和活性增加，抑制该通道可减轻 Aβ 寡聚体引起的炎症和长时程增强（LTP）损伤 。在 3xTg-AD 小鼠模型中，SK 通道活性降低导致多巴胺能神经元过度兴奋，抑制酪蛋白激酶 2（CK2）可恢复 SK 通道活性 。
- 双孔结构域泄漏钾离子通道（K2P）：在维持神经元膜电位方面发挥重要作用。TREK1 激活可改善 AD 模型中的认知缺陷，上调谷氨酸转运体 - 1 水平，下调谷氨酸和 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR）水平。研究还发现，AD 中 THIK1 基因（KCNK13）表达上调，其机制可能与 DNA 甲基化下调有关 。
电压门控钙通道
电压门控钙通道（VGCCs）根据激活电压分为高电压激活型（L 型、N 型、P/Q 型、R 型）和低电压激活型（T 型），在调节神经递质释放、突触可塑性等方面起关键作用，其功能失调与多种神经精神疾病相关，在 AD 发病机制中也至关重要。
- L 型：是 VGCCs 中最大的一组，在海马体中主要为 Cav1.2 亚型。衰老过程中，神经元膜上 Cav1.2 和 Cav1.3 的表面密度增加，导致钙离子电流增加，神经元更易发生退化。Aβ(25–35) 可通过 L 型钙通道引发皮层和海马神经元培养物中的钙离子内流，PS1 (Δ) E9 突变会增加 L 型钙通道表达。维生素 D 缺乏与 AD 相关，补充维生素 D3 可增加维生素 D 受体表达，降低 L 型钙通道水平 。
- T 型：T 型钙通道（TTCCs）参与多种神经疾病，ST101 激活 TTCCs 可减少 3xTG 小鼠大脑中的 Aβ 含量，改善认知功能。在大鼠皮质切片中，激活 TTCCs 可增强 LTP 和 CaMKII 自磷酸化，抑制 TTCCs 则抑制 LTP 。
- P/Q 型：P/Q 型钙通道在 AD 病理中与突触可塑性破坏有关。Aβ 对 P/Q 电流的影响存在差异，低浓度 Aβ 可抑制 P/Q 电流，高浓度则使其增加，P/Q 电流可能在 AD 患者的兴奋性毒性中起重要作用 。
- N 型：在培养的神经元和突触体上应用 1µM Aβ 可增加 N 型钙电流，导致神经元凋亡。Aβ42 作用于神经末梢可通过 Cav2.2 通道增加钙离子电流，释放谷氨酸和去甲肾上腺素 。
- R 型：R 型钙通道与突触功能和睡眠结构有关，虽在 AD 中的研究较少，但鉴于其与其他神经疾病和癫痫活动相关，可能在 AD 发病机制中发挥作用 。
超极化激活环核苷酸门控通道
超极化激活环核苷酸门控（HCN）通道是阳离子通道，对心脏和大脑的节律性活动至关重要。在 AD 中，HCN1 基因敲除小鼠皮层中 Aβ42 水平升高，HCN 通道与多种 AD 小鼠模型相关，在学习和记忆中也有不同作用，如 HCN1 基因敲除小鼠在运动学习和记忆方面存在缺陷，但空间学习和记忆能力增强 。
配体门控离子通道 / 受体
在 AD 中，配体门控离子通道（LGICs）或受体在突触功能障碍中起关键作用。Aβ 可诱导多种受体发生改变，如 NMDARs 的突触亚基减少，而突触外亚基上调；Aβ 还促进突触 NMDARs 的内吞作用。同时，AMPA 受体（AMPARs）被 Aβ 寡聚体介导泛素化并从膜上移除，导致突触 AMPARs 减少和认知能力下降。此外，在 APP/PS1 小鼠中，海藻酸受体（kainate receptors）选择性减少，GABA 受体（GABARs）随年龄增长电流下降、脱敏加快，烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic AChRs）和血清素受体密度在 AD 患者额叶和颞叶皮层降低，嘌呤能受体（Purinergic receptors）如 P2X7 在 AD 中表达上调，参与多种病理过程 。
结论
不同离子通道在 AD 病理和进展中发挥着多样的作用，但部分离子通道的研究结果存在矛盾。离子通道的作用因脑区、神经元和非神经元细胞类型而异。深入了解 AD 中离子通道生理学，有助于揭示疾病机制，发现早期治疗靶点。由于 AD 是一种严重的神经退行性疾病，早期干预可能减缓疾病进展甚至逆转疾病，因此针对离子通道的早期治疗研究具有重要意义 。目前，抗淀粉样蛋白单克隆抗体虽可减缓临床衰退，但效果有限，而基于离子通道的治疗可能为 AD 治疗提供新方向 。
生物通微信公众号
