A-to-I RNA 编辑的 POLA2 通过阻碍免疫浸润和上调 BTBD7 促进前列腺癌致癌作用

前列腺癌（PCa）发病率和死亡率攀升，威胁男性健康。A-to-I RNA 编辑占人类编辑事件近 90%，与癌症相关。本研究探讨 A-to-I 编辑 POLA2 在 PCa 中的作用及机制，发现其过度编辑与不良预后相关，通过 ADAR1 介导，增强糖酵解、抑制 CD8? T 细胞功能并上调 BTBD7，具基因治疗潜力。

前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）作为男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，近年来全球发病率和死亡率持续攀升。据统计，2018 年全球新增病例约 130 万，死亡 35.9 万，在中国已跃居男性恶性肿瘤第三位。其早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于进展期，且肿瘤微环境复杂，免疫逃逸机制不明，导致治疗手段有限。因此，深入挖掘 PCa 进展的关键分子机制，寻找新型治疗靶点迫在眉睫。

RNA 编辑作为一种重要的转录后修饰，通过改变核苷酸序列调控基因功能。其中，腺苷（A）到肌苷（I）的 A-to-I RNA 编辑占人类编辑事件的 90% 以上，已被证实参与多种癌症的发生发展，如肺癌、肝癌等。然而，A-to-I 编辑在 PCa 中的研究尚属空白，尤其是 POLA2 基因的编辑作用未见报道。POLA2 作为 DNA 聚合酶 α 的催化亚基，在多种肿瘤中高表达并调控免疫浸润，但编辑形式的 POLA2 是否通过影响免疫微环境和代谢途径驱动 PCa 进展，仍是未解之谜。

为填补这一研究空白，温州医科大学第一附属医院泌尿外科团队开展了系列研究。他们发现，A-to-I RNA 编辑的 POLA2 在 PCa 中显著过度编辑，通过抑制 CD8? T 细胞浸润、增强糖酵解代谢并上调癌基因 BTBD7，最终促进肿瘤生长和转移。该研究成果发表于《Discover Oncology》，为 PCa 的精准治疗提供了新方向。

研究人员采用多组学和细胞分子生物学技术，系统解析了 POLA2 编辑的作用机制。首先，通过临床样本队列（山东 38 例、镇江 37 例 PCa 患者及良性前列腺增生对照）检测发现，PCa 组织中 POLA2 的 A-to-I 编辑水平显著高于正常组织，且与肿瘤分期、复发率及预后呈正相关。进一步通过 ADAR1 酶扰动实验证实，POLA2 的 A-to-I 编辑由 ADAR1 酶介导，而非 ADAR2，且在肺癌和食管癌中也观察到类似现象，提示 ADAR1-POLA2 编辑轴在多种癌症中的普遍性。

3.1 A-to-I RNA 编辑的 POLA2 与 PCa 不良预后相关

通过 Sanger 测序和生存分析发现，50% 的 PCa 患者存在 POLA2 过度编辑，且编辑水平越高，肿瘤分期越晚、复发率越高，无病生存期显著缩短。这表明 POLA2 编辑可作为 PCa 预后评估的潜在生物标志物。

3.2 ADAR1 酶介导 POLA2 的 A-to-I 编辑

ADAR1 野生型（WT）过表达显著提升 PCa 细胞中 POLA2 编辑水平，而失活突变体（ADAR1-E912A）则无此作用，且 PCa 组织中 ADAR1 蛋白表达显著高于正常组织，与 POLA2 编辑水平呈正相关。这揭示 ADAR1 是 POLA2 编辑的关键催化酶。

3.3 POLA2 过度编辑增强 PCa 细胞恶性行为

细胞功能实验（集落形成、Transwell、流式细胞术）显示，编辑型 POLA2（ed-POLA2）而非野生型（wt-POLA2）显著促进 PCa 细胞增殖、迁移和侵袭，抑制细胞凋亡，并诱导上皮 - 间质转化（EMT）标志物 N - 钙黏蛋白和波形蛋白表达上调，E - 钙黏蛋白表达下调。动物实验进一步证实，ed-POLA2 移植瘤体积和重量显著大于对照组，且增殖标志物 Ki67 表达升高。

3.4 POLA2 过度编辑增强糖酵解代谢

Seahorse XF96 代谢分析显示，ed-POLA2 组细胞外酸化率（ECAR）显著升高，氧消耗率（OCR）降低，提示糖酵解能力增强。同时，乳酸生成增加、葡萄糖消耗加快，表明 POLA2 编辑通过重塑能量代谢促进肿瘤生长。

3.5 编辑型 POLA2 通过海绵吸附 miR-596 上调 BTBD7

生物信息学预测结合双荧光素酶报告实验证实，ed-POLA2 通过竞争性结合 miR-596，解除其对靶基因 BTBD7 的抑制作用。BTBD7 在 PCa 组织中高表达，与 POLA2 编辑水平正相关，且其过表达可加速 EMT 进程。这揭示了 POLA2 编辑调控 PCa 的关键分子通路。

3.6 POLA2 编辑抑制 CD8? T 细胞免疫功能

流式细胞术和共培养实验表明，ed-POLA2 显著减少肿瘤浸润 CD8? T 细胞比例，诱导其凋亡，并降低穿孔素、颗粒酶 B 和干扰素 -γ（IFN-γ）等细胞毒性分子的表达，从而削弱免疫监视功能。

本研究首次系统揭示了 A-to-I RNA 编辑在 PCa 中的致癌作用，证实 ADAR1 介导的 POLA2 编辑通过 “代谢重编程 - 免疫逃逸 - 基因调控” 三重机制驱动肿瘤进展。编辑型 POLA2 通过吸附 miR-596 上调 BTBD7，不仅促进细胞侵袭和 EMT，还通过增强糖酵解为肿瘤提供能量，同时抑制 CD8? T 细胞功能，形成免疫抑制微环境。这些发现不仅拓展了 RNA 编辑在 PCa 中的研究领域，也为靶向 ADAR1/POLA2 轴或恢复 miR-596 功能的基因治疗策略提供了实验依据。

值得注意的是，研究首次将 A-to-I 编辑、代谢异常与免疫逃逸关联，为理解 PCa 的复杂发病机制提供了多维度视角。未来若能在更大样本中验证 POLA2 编辑的临床价值，并开发特异性编辑抑制剂，有望为 PCa 患者带来精准治疗新选择。