靶向热点外显子的单一反义寡核苷酸实现多突变剪接校正

来自国际团队的研究人员针对剪接突变导致罕见病的治疗难题，通过分析32,112个临床外显子变异，鉴定出71个可干预疾病基因中的83个剪接敏感"热点外显子"。创新性发现单个反义寡核苷酸(ASO)可同时纠正同一外显子内多种突变引发的异常剪接，为"一药治多突变"的精准疗法提供新范式。

剪接异常突变在疾病发生中扮演关键角色却未被充分认知。通过对ClinVar和Geisinger MyCode数据库中32,112个外显子变异进行minigene报告系统分析，研究团队在71个临床可干预疾病基因中鉴定出1,733个剪接破坏性突变。这些突变并非均匀分布，而是富集在约8%的特殊外显子——被称为"热点外显子"(hotspot exons)的区域。

令人振奋的是，针对这些热点外显子侧翼序列设计的反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides, ASO)，能够神奇地同时纠正同一外显子内多个不同突变导致的剪接异常。这种"以一敌多"的治疗策略，就像用万能钥匙打开多把锁，为开发广谱性剪接校正疗法开辟新途径。

研究证实，靶向上游或下游相邻外显子剪接位点的ASO，可系统性修复特定外显子区域内各种突变引发的外显子跳跃(exon skipping)现象。这种"一剂多效"的干预方式，显著提升了针对遗传异质性疾病的治疗效率，为罕见病精准医疗带来突破性进展。