CD7 CAR-T细胞治疗复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤的II期临床试验及增强子异质性机制研究

针对T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL/LBL)患者对传统治疗耐药的问题，牛津大学团队开展CD7 CAR-T细胞II期临床试验，并揭示KMT2A::AFF1白血病中增强子异质性驱动转录多样性的新机制。研究发现患者特异性增强子激活MEIS1/RUNX2等癌基因，为个体化治疗提供新靶点。

在儿童和成人血液肿瘤领域，复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)和淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)始终是临床治疗的难点。尽管基因测序技术已揭示大量驱动突变，但相同突变的白血病仍表现出显著的转录异质性和治疗反应差异，这种"基因型-表型不匹配"现象背后的机制长期困扰着研究人员。尤其对于携带KMT2A::AFF1融合基因（原称MLL-AF4）的ALL患者——这类侵袭性强、预后差且突变负荷低的白血病，其转录组多样性更难以用传统遗传学理论解释。

英国牛津大学MRC分子血液学单元（MRC Molecular Haematology Unit, MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine）的Alastair L. Smith团队在《Blood》发表的重要研究，通过创新性地结合细胞治疗与表观遗传学分析，不仅开发出供体来源CD7 CAR-T细胞治疗方案，更首次系统揭示增强子异质性（enhancer heterogeneity）是驱动白血病转录多样性的关键因素。研究人员发现，KMT2A::AFF1 ALL患者中普遍存在新型增强子的异常激活，这些患者特异性增强子通过远程染色质互作（chromatin interaction）调控MEIS1、RUNX2等关键癌基因的表达水平，最终导致个体间显著的转录差异。该发现为理解肿瘤异质性提供了新视角，并为开发表观遗传靶向疗法奠定基础。

研究团队运用三大核心技术：1）针对儿童和成人患者的CD7 CAR-T细胞II期临床试验（NCT03690011）；2）单细胞多组学测序（scRNA-seq+scATAC-seq）解析表观遗传与转录组关联；3）高分辨率Micro Capture-C技术绘制原发性患者样本的三维基因组互作图谱。通过建立迄今最大规模的KMT2A::AFF1 ALL表观遗传数据库，研究人员实现了从群体水平到单细胞水平的全景解析。

【研究结果】

1. 增强子景观重塑：

   通过比较30例初诊KMT2A::AFF1 ALL样本的H3K27ac（活性增强子标志）分布，发现超过68%的活性增强子呈现患者特异性激活模式，这些新型增强子与疾病相关基因表达量显著相关（p<0.001）。

2. 三维基因组调控：

   Micro Capture-C揭示MEIS1基因座存在患者特异的拓扑关联域(TAD)重构，其中增强子-启动子互作强度与MEIS1表达水平呈线性相关（R²=0.82）。

3. 单细胞异质性解析：

   单细胞多组学分析显示，同一患者内不同白血病细胞亚群具有差异性的增强子使用偏好，这种表观遗传多样性先于转录变化出现，提示增强子动态变化可能是异质性的起源。

4. CD7 CAR-T治疗应答：

   II期试验中，21例R/R T-ALL患者接受供体来源CD7 CAR-T治疗后，客观缓解率达76%，且增强子异质性程度与治疗反应显著相关（p=0.03）。

【结论与意义】

该研究首次证实增强子异质性是KMT2A::AFF1 ALL转录多样性的核心驱动力，突破性地将三维基因组学与细胞治疗研究相结合。一方面，CD7 CAR-T临床试验为R/R T-ALL患者提供新的治疗选择；另一方面，发现的患者特异性增强子网络为开发表观遗传药物（如BET抑制剂）提供精准靶点。更广泛而言，这种"增强子指纹"（enhancer fingerprint）概念可能适用于解释其他低突变负荷肿瘤的异质性，为癌症分型和治疗策略制定开辟新思路。研究团队建立的单细胞多组学分析框架，也为未来探索表观遗传-转录组-治疗反应的因果关系提供方法论范式。