综述：多发性骨髓瘤治疗的主要目标——微小残留病灶阴性的意义

这篇综述深入探讨了微小残留病灶（MRD）检测在多发性骨髓瘤（MM）治疗中的核心价值，强调MRD阴性（<10-5~10-6）与预后改善的强关联性，并系统评述了骨髓、外周血和影像学多模态评估策略的互补作用。文章指出，MRD已成为加速审批（AA）的替代终点，并正在推动临床试验中治疗降阶梯（如维持治疗中断）的个性化决策，但成本、结果解读复杂性及动态监测数据不足仍是临床应用的挑战。

引言

微小残留病灶（MRD）检测通过识别传统方法无法捕捉的极低水平骨髓瘤细胞，为多发性骨髓瘤（MM）的预后评估提供了革命性工具。MRD检测涵盖三大“区室”：骨髓（通过流式细胞术MFC或下一代测序NGS）、外周血（如质谱技术MS）和髓外空间（如PET/CT或弥散加权MRI）。多模态整合可最大程度减少假阴性风险，例如骨髓取样误差或髓外复发漏诊。

MRD检测技术进展

骨髓检测：

• •

  多参数流式（MFC）：通过表面标记识别异常浆细胞，灵敏度达10^-4~10^-5。欧洲流式（NGF）技术通过双八色管将灵敏度提升至2×10^-6。

• •

  下一代测序（NGS）：如clonoSEQ通过追踪免疫球蛋白重链（IgH）重排，灵敏度达6.8×10^-7，但需基线样本校准。

影像学评估：

• •

  PET/CT：对髓外病灶敏感，但约10%患者因低表达己糖激酶-2可能出现假阴性。

• •

  全身弥散加权MRI（WB-MRI）：标准化MY-RADS系统可区分骨髓ADC值（<700 μm²/s）与肿瘤（700~1400 μm²/s），灵敏度优于PET/CT。

外周血检测：

• •

  质谱技术（MS）：如MASS-FIX和EXENT通过单克隆蛋白质量检测，灵敏度超越免疫固定电泳（IFIX）。克隆型肽测序（如EasyM）灵敏度高达10^-8，但需高肿瘤负荷样本校准。

MRD的预后价值

MRD阴性显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。Meta分析显示，MRD阴性患者中位PFS达56个月（阳性者34个月），OS为112个月（阳性者82个月）。灵敏度越高预后越好：10^-6阴性患者的3年PFS为76%，而10^-5阴性仅42%。动态监测中，持续12个月MRD阴性者PFS优势更显著（如FORTE试验中KRd组69% vs. KCd组51%）。

治疗决策的MRD指导

移植豁免：

• •

  四联疗法（如Dara-KRd）诱导后MRD阴性率达53%（CEPHEUS试验），可能避免自体移植（ASCT）。ADVANCE试验中，Dara-KRd组59%达MRD<10^-5，而KRd组仅36%。

维持治疗中断：

• •

  MRD2STOP试验中，MRD<10^-6且PET阴性者停药后3年PFS达85%。GEM2014MAIN研究显示，MRD阴性者停药后4年PFS为82.8%。

挑战与争议：

• •

  高危细胞遗传学患者（如2+HRCAs）即使MRD阴性仍易早期进展（MASTER试验36个月PFS仅50%）。

• •

  MRD resurgence（如log值上升）预示复发，但尚无标准干预方案。

未来方向

BCMA靶向疗法（如CAR-T或双抗）可能进一步替代传统移植。AURIGA等试验正在探索MRD阳性患者的强化治疗策略。外周血非侵入性检测（如sBCMA）或为寡分泌型MM提供新监测手段。

通过多模态MRD动态监测，MM治疗正迈向“深度缓解-精准干预”的新范式，但成本、标准化及MRD resurgence管理仍需更多随机试验验证。