银屑病是一种慢性免疫介导的皮肤疾病，对系统治疗的反应差异很大。新出现的证据强调微生物组是药物疗效和毒性的潜在调节因子。肠道细菌可以通过酶促方式代谢药物，例如甲氨蝶呤，从而改变其生物利用度和治疗效果；而微生物代谢产物，包括短链脂肪酸、支链氨基酸和色氨酸衍生物，可塑造宿主免疫和屏障完整性，进而影响药物作用。基线微生物特征与治疗反应相关，可能预测抗肿瘤坏死因子或白细胞介素-17（IL-17）抑制剂的疗效。系统治疗本身会重塑微生物群落：IL-17阻断剂诱导肠道和皮肤微生物群发生广泛变化，而环孢素和抗肿瘤坏死因子药物的影响则更为轻微。小分子药物，如阿普司特和富马酸盐，可能减少真菌过度生长并影响微生物组成，而关于JAK/TYK2抑制剂的数据仍然有限。值得注意的是，现有证据存在文献偏倚，主要集中于肠道微生物群，而口腔和皮肤轴的作用尚未得到充分研究。辅助性的微生物组导向干预措施，包括益生菌和粪菌移植，已显示出通过促进抗炎类群和恢复屏障功能来改善治疗结果的潜力。尽管有这些有前景的发现，但现有证据存在异质性，常常受到样本量小、随访时间短和方法学差异的限制。将药物微生物组学数据与临床、遗传和多组学特征整合，可能实现银屑病的精准医学方法，允许根据个体微生物和代谢特征选择治疗方案。未来的研究应聚焦于纵向、多中心研究，以识别可操作的微生物生物标志物，阐明药物、微生物和宿主免疫之间的机制性相互作用，并在随机试验中评估微生物组靶向辅助疗法。理解系统治疗与微生物组之间的双向串扰，可能变革银屑病的治疗，提高疗效，减少不良事件，并实现持久、个性化的治疗反应。
1. 引言
银屑病是一种由细胞因子通路失调驱动的慢性、炎症性、免疫介导的皮肤疾病，并受遗传和环境因素影响。患者对治疗的反应差异很大，传统上归因于宿主遗传和环境。最近，微生物组被提出是影响药物反应的关键因素。宿主肠道和皮肤微生物可以通过酶促方式修饰药物，改变其吸收和代谢，而系统性免疫调节剂反过来又会重塑微生物群落。药物微生物组学研究微生物群如何影响药物药代动力学和/或药效学，以及治疗如何改变微生物群落。这些相互作用在银屑病中可能至关重要：例如，肠道微生物群的组成和功能不仅在银屑病患者中存在不同，还会随治疗发生动态变化，从而可能影响治疗反应。事实上，微生物酶可以直接代谢药物，微生物代谢物可以调节药物靶点，而治疗可以重塑微生物组，从而影响疗效和安全性。本综述旨在批判性地综合当前关于银屑病药物微生物组学的证据，特别关注肠道、皮肤和口腔微生物群如何影响系统治疗的药代动力学、药效学、疗效和安全性。通过整合机制见解与临床数据，旨在阐明哪些微生物组-药物相互作用具有生物学合理性、临床相关性且具有潜在可操作性，同时指出阻碍其常规临床应用的研究空白。
2. 方法
研究人员对截至2025年7月的英文出版物进行了全面的叙述性文献综述。为确保纳入最新和最有影响力的证据，在修订过程中手动识别并整合了截至2026年初发表的其他关键研究。检索策略整合了与银屑病相关的术语以及一系列广泛的微生物组相关描述词。为了获取药物微生物组学证据，这些术语与特定的治疗药物和类别进行了交叉引用。此外，还使用了“药代动力学”、“药效学”、“药物代谢”、“治疗反应”、“生物标志物”、“益生菌”和“粪菌移植”等术语来识别机制性和临床结局。纳入标准包括提供机制见解的原始研究、临床前模型以及系统综述或荟萃分析。排除标准包括：1）无全文的文章；2）机制数据不足的病例报告；3）仅关注局部治疗而无系统性相关性的研究；4）重复发表。关注的结局包括基线微生物群对药物药代动力学/药效学和反应的影响、药物对微生物组成/功能的影响、已识别的机制、反应/毒性的微生物生物标志物以及治疗意义。证据以叙述方式综合，并按治疗类别进行主题性组织。
3. 银屑病中的肠道、口腔和皮肤微生物群
3.1. 银屑病中的肠道菌群失调
银屑病肠道微生物组表现出持续的菌群失调。与健康个体相比，银屑病患者显示出改变的微生物类群：例如，据报道拟杆菌门（包括拟杆菌属）丰度降低，而厚壁菌门和放线菌门增加。特别是，在未经治疗的银屑病中观察到病原菌如大肠杆菌-志贺氏菌的扩张，并与更高的促炎标志物相关。相反，粘蛋白降解菌如Akkermansia muciniphila和丁酸盐生产者如Faecalibacterium prausnitzii的减少被一致报道。这种菌群失调可能增加肠道通透性和全身炎症。银屑病微生物组的特点是短链脂肪酸，特别是乙酸和丁酸的产量显著减少。在生理条件下，短链脂肪酸对于维持屏障完整性和诱导调节性T细胞以抑制炎症至关重要。它们的耗竭，加上来自革兰氏阴性菌的促炎细菌成分如脂多糖的富集，驱动免疫系统向Th1/Th17主导的极化，从而放大了银屑病的炎症级联反应。
3.2. 银屑病中的皮肤微生物群
皮肤微生物群在维持表皮屏障完整性、局部免疫耐受和防御病原体定植方面起着核心作用。它由细菌、真菌、病毒和螨虫组成的动态群落组成。在银屑病患者中，研究报告了微生物多样性的减少和组成的变化，其特征是金黄色葡萄球菌、斯氏链球菌和科氏棒状杆菌的增加，以及共生菌如表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌的减少。这些改变在皮损皮肤中比非皮损皮肤更明显，表明存在疾病相关的菌群失调。金黄色葡萄球菌通过超抗原和蛋白酶信号传导促进角质形成细胞活化和IL-17驱动的炎症。表皮葡萄球菌通常通过刺激紧密连接蛋白的产生来维持屏障完整性。它们在银屑病皮肤中的耗竭损害了这些保护功能。痤疮丙酸杆菌可以产生激活芳烃受体的代谢物，促进调节性T细胞分化并抑制Th17介导的炎症。有益共生菌的丧失加上病原菌的扩张，创造了一个免疫学上不利的环境，使银屑病炎症持续存在。此外，多组学研究已识别出与疾病严重程度和治疗反应相关的银屑病皮肤微生物和代谢生物标志物。干预策略如使用益生元霜、后生元分子和皮肤微生物群移植正在研究中。新出现的证据表明，恢复皮肤微生物平衡可能与系统治疗协同作用，提高疗效并可能降低复发率。
3.3. 银屑病中的口腔微生物群
尽管常被忽视，口腔微生物群在银屑病和银屑病关节炎患者中可能发生改变，并代表“口腔-肠道-皮肤”轴中一个潜在的炎症库。银屑病患者的口腔微生物群定量分析显示，与健康对照相比，普雷沃菌、Prevotella_7和牙龈卟啉单胞菌的相对丰度增加，同时嗜血杆菌减少。他们还发现，异普雷沃菌、卟啉单胞菌和奈瑟菌与银屑病严重程度呈正相关，而韦荣球菌呈负相关。在门水平上，这表现为拟杆菌门增加和变形菌门减少。从机制上讲，这种口腔菌群失调可能通过两种途径导致全身炎症。首先，“吞咽微生物群”假说认为，口腔病原菌可以易位到肠道，加剧肠道菌群失调和屏障通透性。其次，牙龈卟啉单胞菌表达肽酰精氨酸脱亚氨酶，这是一种能够使宿主蛋白质瓜氨酸化的酶。瓜氨酸化肽是强效自身抗原，可触发IL-23/Th17活化，将牙周健康与银屑病炎症直接联系起来。考虑到牙周病的频繁共病及其在放大Th17介导的免疫激活中的潜在作用，口腔微生物群应得到更多关注，作为疾病进展和治疗反应性的潜在调节因子。在开具可能增加念珠菌病风险的疗法时，应特别注意。
4. 银屑病中的药物微生物组学
4.1. 阿维A
阿维A是一种第二代单芳香类视黄醇，通过与核视黄酸受体和视黄醇X受体结合发挥治疗作用。目前尚缺乏关于阿维A单药治疗的直接微生物组研究，这是对视黄醇治疗银屑病理解的一个空白。一项前瞻性研究发现，阿维A联合“凉血解毒”治疗8周后，肠道微生物群α-多样性较基线显著增加，而阿维A单药组则未表现出这种多样性增益。这表明阿维A联合辅助草药治疗可以调节肠道生态系统，尽管阿维A单药治疗对微生物多样性的影响可忽略不计。
4.2. 甲氨蝶呤
甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，可抑制二氢叶酸还原酶，从而抑制快速分裂细胞中的DNA合成。肠道微生物群可显著影响甲氨蝶呤的药代动力学和/或药效学。体外研究表明，人体肠道细菌可以代谢/清除甲氨蝶呤，可能降低其治疗效果。对银屑病患者的研究发现，基线血液代谢组和肠道宏基因组特征可预测甲氨蝶呤的治疗结果：无应答者血清营养代谢物水平更高，肠道微生物群（例如芽孢杆菌纲、乳杆菌目、伯克氏菌目、孪生球菌属和粪拟杆菌）更为“富集”。相反，应答者的基线微生物活性较低。甲氨蝶呤治疗16周后，肠道微生物组的代谢通路活性降低，良好应答者表现出较高的剩余微生物活性但脂肪酸生物合成较少。这些观察结果表明，高度多样化或活跃的肠道菌群可能通过代谢或中和药物来降低甲氨蝶呤的疗效。从类风湿性关节炎的研究可知，肠道细菌可以调节甲氨蝶呤的代谢。因此，肠道微生物谱分析可能有助于预测甲氨蝶呤的反应。相反，甲氨蝶呤治疗本身也会改变肠道微生物组。甲氨蝶呤治疗后观察到的微生物代谢途径减少，表明甲氨蝶呤直接或间接地抑制了某些细菌。体外实验表明，甲氨蝶呤可通过阻断二氢叶酸还原酶抑制细菌生长。总之，当前银屑病的证据表明存在双向相互作用：肠道微生物群组成影响甲氨蝶呤疗效，而甲氨蝶呤会干扰肠道微生物生态系统。
4.3. 环孢素
环孢素A是一种靶向T淋巴细胞的钙调神经磷酸酶抑制剂。临床前数据显示，肠道微生物对环孢素A的药代动力学有显著影响。在抗生素处理的（微生物群耗竭的）大鼠中，环孢素A的生物利用度增加了约155%。这与肝脏和肠道CYP3A1、UGT1A1和P-糖蛋白表达的下调有关。粪菌移植恢复了微生物群落并使环孢素水平正常化。相关性分析识别出特定菌属（如异普雷沃菌、颤螺旋菌科UCG-005、副萨特氏菌、嗜木聚糖真杆菌），其丰度与环孢素A的生物利用度相关。这些结果表明，肠道细菌调节环孢素A的代谢和转运：细菌耗竭减少了药物代谢和外排，从而提高了环孢素A的血药水平。尽管是临床前研究，但它强烈表明，环孢素A水平在患者间的差异可能部分归因于微生物组的差异。另一方面，人体研究表明，环孢素A本身对肠道微生物组成的影响有限。在健康受试者中，接受结肠靶向微胶囊化环孢素治疗后，微生物多样性和相对丰度变化很小。短链脂肪酸分析显示丁酸略有增加，但整体群落结构保持稳定。因此，与广谱抗生素不同，环孢素A在靶向制剂给药时，似乎对肠道微生物群的扰动极小。总之，临床前数据强有力地支持肠道微生物群影响环孢素A药代动力学的观点，而临床数据表明环孢素A不会显著破坏肠道细菌群落。这表明基线微生物组特征可能潜在地预测环孢素A的血药水平和毒性风险。
4.4. 生物制剂
生物疗法靶向驱动银屑病炎症级联反应的特定细胞因子。关于治疗对微生物群落的直接影响，阿达木单抗治疗3个月的患者与基线相比，肠道微生物组多样性或整体组成未见显著变化。这表明肿瘤坏死因子阻断对肠道菌群的直接影响有限。相比之下，白细胞介素-17抑制剂的影响更为显著。一项纵向研究发现，司库奇尤单抗引起深刻的肠道微生物组改变，包括变形菌门的增加和厚壁菌门、拟杆菌门的减少。在分类学上，抗IL-17治疗显著增加了粪拟杆菌和Parabacteroides merdae，同时显著减少了产丁酸盐的属Blautia和Roseburia。这些转变可能影响炎症，因为Blautia和Roseburia已知可产生抗炎短链脂肪酸并调节Th17/Treg平衡。此外，Yeh等人观察到，以存在柠檬酸杆菌、葡萄球菌和哈夫尼亚/肥杆菌类群为特征的基线肠道微生物群，可能作为预测司库奇尤单抗反应的潜在生物标志物。在IL-12/23阻断剂乌司奴单抗治疗下，肠道变化较为温和。在皮肤上，乌司奴单抗治疗期间，不同身体部位的微生物差异增加，但未能重建一致的皮肤微生物组，表明低丰度类群仅零星出现。除了这些药物引起的变化外，药物微生物组学的一个关键方面是微生物组作为治疗反应的预测因子。不同的基线肠道微生物群谱与临床结果相关，提示了生物制剂选择的潜在预测价值。在司库奇尤单抗研究中，应答者和无应答者的治疗前微生物组存在差异。同样，功能性宏基因组途径在应答者组之间存在差异。这些分类学和代谢特征可能作为选择最佳生物治疗的生物标志物。这些双向相互作用的临床意义在安全性和长期维持反应方面尤为明显。在IL-17抑制期间观察到的产丁酸盐共生菌的减少，可能与这些患者中已知的新发或恶化的炎症性肠病风险存在机制联系。总之，这些数据强调了双向相互作用：生物制剂调节肠道细菌，而现有的肠道群落调节药物反应。重要的是，虽然基线肠道微生物群特征在应答者和无应答者之间存在差异，但这些改变究竟是治疗耐药的直接驱动因素，还是潜在疾病严重程度和全身炎症的反映，仍有待确定。微生物组引导的生物制剂选择的临床应用仍是一个活跃的研究领域。
4.5. 小分子药物
银屑病中的靶向小分子治疗具有新兴的微生物组数据。阿普司特是一种口服磷酸二酯酶4抑制剂，它与菌群存在有趣的相互作用。在难治性银屑病患者队列中，阿普司特治疗显著减少了皮肤、指甲和粘膜的真菌定植。这表明通过减少炎症，阿普司特也可能恢复微生物平衡并防止真菌过度生长。富马酸二甲酯主要在多发性硬化症患者中研究。治疗6个月并未显著改变整体肠道多样性，但确实减少了某些梭菌物种的丰度。值得注意的是，出现胃肠道副作用和潮红的患者具有更高水平的链球菌、嗜血杆菌、毛螺菌等，以及更低的Akkermansia，这表明先前存在的菌群失调可能容易导致不耐受。这些结果意味着肠道细菌调节富马酸二甲酯的药效学和副作用。关于JAK抑制剂，一项小型病例系列报告，托法替布治疗银屑病关节炎伴随临床改善和肠道微生物群的适度变化。总体细菌多样性没有显著变化，但免疫调节性类群相对增加。人类肠道微生物组的离体分析提供了这些分子稳定性的机制见解。JAK抑制剂似乎抵抗微生物代谢。此外，它们对人类肠道生态系统的整体组成和代谢产物的影响也很小。目前尚无关于其与微生物组相互作用的研究。总体而言，JAK抑制剂似乎对肠道菌群影响很小，尽管人类数据有限。
4.6. 益生菌
益生菌和其他微生物组靶向干预措施正被探索作为银屑病的辅助治疗。一项开放标签研究发现，补充芽孢杆菌益生菌和可发酵寡糖12周，与仅接受标准局部治疗的对照组相比，补充组的银屑病面积和严重程度指数、皮肤病生活质量指数和血清C反应蛋白水平显著降低。肠道微生物群分析显示其向抗炎谱转变。对七项临床试验的荟萃分析发现，补充益生菌显著改善了银屑病结局。益生菌可能通过增加产生抗炎代谢物（如短链脂肪酸）的有益微生物类群以及增强肠道屏障发挥作用，从而减少全身炎症。粪菌移植在少数病例中进行了试验，报告有益处。总体而言，证据支持微生物组辅助疗法：靶向微生物群可以补充药物治疗。重要的是，益生菌似乎是安全的，报告的不良事件轻微，没有严重事件归因于益生菌。个性化使用益生菌或益生元以优化药物反应是一个活跃的研究领域。
5. 结论
微生物组与银屑病系统治疗之间的相互作用是复杂的，并可能具有重要的临床相关性。新出现的证据表明，肠道和皮肤微生物群落可以调节药物疗效和毒性，而治疗反过来又会重塑这些群落。从实践角度来看，这些发现表明，微生物组谱分析可以从研究工具发展为与基于表型的决策具有临床相关性的补充，可能有助于完善难治性疾病或有并发症风险患者的治疗方案选择和排序。同时，辅助性微生物组干预措施已显示出改善银屑病结局的能力，可能是通过增强抗炎微生物代谢物和屏障完整性实现的。然而，证据仍然有限且存在异质性。重要的是，必须承认当前的文献存在显著的不平衡，绝大多数数据集中在肠道微生物群。这很可能反映了对肠道采样和分析成熟度的研究偏倚，而非生物学上的首要性，因为口腔和皮肤微生物群在系统炎症轴中也可能扮演关键但尚未被充分研究的作用。展望未来，最具可操作性的生物标志物方向不是单一类群，而是可重复的多特征“特征谱”，整合了多样性指标、功能通路和与代谢物相关的免疫读数，可以纵向测量并映射到药物药代动力学/药效学和临床终点。为了将这一范式转化为临床实践，未来的研究必须优先开展纵向、多中心研究，采用标准化的微生物群收集和测序方法，并应整合多组学数据与药代动力学和临床结局指标。一个关键目标是识别可操作的微生物生物标志物，可靠地预测跨系统治疗的治疗反应或不良反应，并通过机制验证微生物-药物-宿主免疫相互作用，以及通过随机试验测试微生物组指导的辅助疗法来确定有意的微生物调节是否能够增强疗效或减轻毒性。总之，药物微生物组学提供了一个新颖的精准医学视角：将微生物组数据与遗传学和临床因素整合，可以优化治疗选择并预测治疗反应。虽然尚未准备好用于常规临床实施，但微生物代谢、免疫调节和屏障完整性影响药物疗效和安全性的概念值得进行严谨的探索。
