结直肠癌是全球公共卫生面临的重大挑战。其在恶性肿瘤中的发病率位居第三，死亡率则位列第二。据预测，到2050年，该疾病带来的负担将会进一步上升[1]、[2]。尽管结直肠癌的早期检测技术不断进步，但大多数病例在就诊时已处于转移阶段，这使得预后改善受到限制[3]。疾病的进展轨迹及治疗反应本质上受肿瘤免疫微环境的影响，尤其是在占大多数病例的比例较高的错配修复功能正常的亚型中。这类肿瘤具有免疫排斥的免疫表型，对传统的免疫检查点阻断疗法没有反应。这就凸显出识别耐药性微环境成分的重要性[4]、[5]。肿瘤相关巨噬细胞是构成这种免疫抑制微环境的关键介质；这类细胞通过调控促肿瘤程序，推动血管生成、基质重塑以及免疫逃逸过程[6]、[7]。基于空间组学和单细胞技术的最新研究揭示了髓系细胞群体的高度异质性，尤其是SPP1+和ID1+ TAMs等亚群。这些细胞通过抵抗细胞毒性T细胞并促进肿瘤转移来推动癌症进展[8]、[9]。因此，分析驱动促转移巨噬细胞状态形成的特定信号通路，对于开发靶向治疗策略、缓解免疫抑制以及遏制结直肠癌的进展具有十分重要的意义[10]、[11]。
高分辨率单细胞转录组技术的应用使得对髓系细胞生物学的研究得以超越传统的M1/M2二元分类模式，从更精细的角度揭示了TAMs在时空演变过程中的异质性及功能可塑性[12]、[13]。当前的研究表明，不同的巨噬细胞功能状态与特定的空间微环境相对应，这些特化的亚群推动了从组织重塑到治疗失败等一系列关键的致癌过程[14]、[15]。关于结直肠癌肝转移微环境的研究已成功将巨噬细胞分为多个具有不同功能的集群，它们在形成转移微环境及实现免疫逃逸方面发挥着独特作用，但其谱系特异的机制仍未完全明确[16]、[17]。对这些新兴亚群的鉴定结果显示，叶酸受体β阳性（FOLR2+）群体在谱系上具有独特性。这类群体具有组织驻留特性，与乳腺癌、肝细胞癌及其他恶性肿瘤密切相关[18]、[19]。虽然FOLR2+巨噬细胞在三级淋巴结构中较为丰富，但其功能特性仍存在很大争议，有研究认为它们可能与基质成纤维细胞发生免疫抑制性的相互作用，从而促进疾病进展[20]、[21]、[22]。尽管有这些研究结果，但FOLR2+ TAMs在结直肠癌肿瘤微环境中的确切生物学功能、上游调控机制以及下游效应分子仍不明确。
在本研究中，我们提供了证据表明FOLR2决定了与结直肠癌晚期肿瘤负荷及不良预后相关的特定M2极化TAMs亚群。我们发现，肿瘤来源的信号会激活PI3K-AKT信号通路，从而诱导FOLR2的表达，这一过程对于维持这些巨噬细胞的M2样功能状态至关重要。具体而言，FOLR2+ TAMs通过上调下游效应分子PLA2G7来促进肿瘤细胞的迁移和侵袭，而PLA2G7则是驱动细胞外基质重塑的关键酶。此外，虽然FOLR2/PLA2G7轴在基质重构中起主要作用，但FOLR2还能通过一种独立于PLA2G7的机制来促进淋巴管生成，进而营造有利于肿瘤转移的微环境。因此，本研究将FOLR2确定为结直肠癌髓系细胞生态系统的关键调节因子，并提出针对FOLR2/PLA2G7轴的治疗策略有望通过干扰巨噬细胞介导的肿瘤侵袭和转移来改善临床治疗效果。
