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一项新的研究进一步证明，化疗会增强癌细胞在原发肿瘤之外的扩散，显示了一种化疗药物是如何让乳腺癌细胞挤过并附着在肺部的血管衬里上的。
在老鼠身上进行的研究毫无疑问地表明，化疗药物引起了非癌症细胞的变化，使这一过程成为可能。科学家们预先用化疗药物对健康小鼠进行了治疗，四天后给它们静脉注射乳腺癌细胞。
注射三小时后，癌细胞就穿透了肺部血管细胞之间脆弱的连接处，并与这些血管的底层结构结合，避免了被血流冲走。
俄亥俄州立大学生物化学和药理学教授、该研究的资深作者孙文海(Tsonwin Hai)说:“这是让癌细胞进入第二位点的关键一步。”“我们的治疗前模型的全部要点是问这样一个问题:化疗是否会以这样一种方式影响正常细胞，使它们转而帮助癌细胞?”答案是肯定的。
“这是对使用化疗的警告。”
这项研究最近发表在《国际分子科学杂志》(International Journal of Molecular Sciences)网络版上。
海多年来一直研究癌症转移的基础,此前发现特定的基因在免疫细胞的激活是一个至关重要的压力和癌症之间联系的传播和化疗药物紫杉醇出发分子免疫细胞的变化,使乳腺癌细胞逃避一个肿瘤。
这项新研究的重点是化疗药物环磷酰胺在癌症出现之前对非癌细胞的作用，重点是肺作为转移部位。
研究人员将一剂化疗药物注射到小鼠体内，等待4天，让小鼠代谢和排泄药物。然后，他们给老鼠静脉注射乳腺癌细胞，让它们移动到肺部。
一旦进入肺部，如果事先对动物进行化疗，癌细胞更有可能粘附在血管壁上。研究人员确定了两个原因:首先，血管内膜细胞之间的空间已经打开。除此之外，在这些细胞下面的第二种物质，即基底膜，已经改变了特性，使癌细胞能够附着在上面，从而不会被血流带走。
“血管内壁的内皮细胞就像一堵砖墙，每块砖墙都紧紧地粘在一起，”海说，她也是俄亥俄州立大学综合癌症中心的一名研究人员。“我们发现，当我们用化疗治疗老鼠时，它会使血管渗漏，所以紧密的连接不再紧密，癌细胞可以挤压自己穿过砖层。
“我们还发现，化疗改变了底层的基底膜，所以一旦癌细胞挤过去，它们会找到一个地方抓住。”
Hai说，在没有接受化疗的对照组小鼠中，癌细胞与血管壁的粘附程度相对较低。
研究小组确定，环磷酰胺的存在导致血液中一种叫做MMP-2的酶的水平增加，这种增加导致基底膜的变化，使癌细胞能够附着在血管内壁上。
几十年来，科学家们专注于研究化疗对癌细胞内在特性的影响，这些特性允许癌细胞生存、抵抗化疗和扩散。直到最近10年左右，研究人员才发现化疗对非癌细胞的影响及其对转移的贡献。
“我们这里关注化疗如何影响非癌肺细胞——第二个网站在我们的模型中,而不是在原发性肿瘤,因为癌细胞的逃离原发肿瘤不是晚的事件——它可以发生非常早,”海说。“我们的数据显示，化疗作用于非癌细胞，并在肺中启动变化，因此在癌细胞到达后的三个小时内，它们已经可以很好地粘附。
“化疗对非癌细胞的影响实际上改变了这些细胞，而这些变化有助于癌细胞的发展。”
这项工作得到了美国国防部的部分支持。共同作者是来自俄亥俄州的Justin Middleton和Subhakeertana Sivakumar。
Journal Reference:
Justin D. Middleton, Subhakeertana Sivakumar, Tsonwin Hai. Chemotherapy-Induced Changes in the Lung Microenvironment: The Role of MMP-2 in Facilitating Intravascular Arrest of Breast Cancer Cells. International Journal of Molecular Sciences, 2021; 22 (19): 10280 DOI: 10.3390/ijms221910280
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