综述：胆固醇在中枢神经系统中的作用、循环与髓鞘再生

这篇综述深入探讨了胆固醇（CNS）在中枢神经系统中的生理功能、代谢循环机制及其在髓鞘再生（remyelination）中的关键作用，特别聚焦于多发性硬化症（MS）等神经退行性疾病中胆固醇稳态失调的病理机制。文章系统梳理了星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞间的胆固醇交互（cross-talk），并评述了靶向胆固醇代谢的治疗策略（如他汀类、环糊精和LXR激动剂）的潜在应用价值。

引言

胆固醇作为人体最丰富的脂质之一，自1769年从胆结石中发现以来，其生理功能不断被揭示。中枢神经系统（CNS）虽仅占体重的5%，却集中了全身25%的胆固醇。由于血脑屏障（BBB）的隔离，CNS胆固醇需通过局部合成和细胞间循环维持稳态。近年研究发现，胆固醇代谢紊乱与多发性硬化症（MS）等神经疾病密切相关。

胆固醇结构&合成

胆固醇属于甾醇家族，由四碳环骨架、羟基和非极性烃尾组成。其合成通过Bloch和Kandutsch-Russell两条经典途径，均以乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）为起始原料，经HMG-CoA还原酶（HMGCR）催化生成甲羟戊酸，最终形成胆固醇。值得注意的是，7-脱氢胆固醇（7-DHC）不仅是胆固醇前体，还可经紫外线转化为维生素D。

胆固醇在CNS中的生成

星形胶质细胞是发育期胆固醇的主要来源，敲除其胆固醇合成关键蛋白SCAP会导致持续性髓鞘形成不良。神经元在胚胎期活跃合成胆固醇，但成年后转为依赖外源性供给。少突胶质细胞虽能合成胆固醇，但缺陷时可被其他细胞代偿。小胶质细胞在髓鞘再生过程中表现出显著的胆固醇合成上调，特异性敲除其胆固醇合成会严重损害髓鞘修复。

生理功能

胆固醇在CNS中具有多重功能：

1. 髓鞘形成：占髓鞘脂质的70%，是发育性髓鞘形成的限速因素；
2. 突触可塑性：通过调节突触结合蛋白（synaptotagmin）功能促进囊泡融合；
3. 神经发育：驱动树突分化和轴突生长，区域特异性影响神经突延伸；
4. 激素前体：可转化为孕烯醇酮，进而生成皮质醇、性激素等。

脂质循环机制

CNS通过精密回收系统避免胆固醇堆积：

• 外排：ABCA1/ABCG1转运体将胆固醇装载至载脂蛋白E（ApoE）颗粒；
• 转运：HDL样颗粒经LRP1/Trem2受体被神经元和胶质细胞摄取；
• 清除：神经元特异性酶CYP46A1将胆固醇转化为可跨越BBB的24S-羟胆固醇（24S-HC）。

病理机制

循环障碍会导致：

1. 胆固醇结晶：激活炎症小体，促发促炎性小胶质细胞极化；
2. 泡沫细胞：持续髓磷脂暴露使吞噬细胞脂质超载，形成功能缺陷的脂滴小胶质细胞；
3. 自噬受损：SQSTM1标记显示MS患者病灶中存在脂噬障碍。

多发性硬化症中的胆固醇紊乱

MS病灶中可见：

• 转录组特征：慢性活动性病灶边缘的泡沫化小胶质细胞（MIMS）高表达脂代谢相关基因；
• 治疗矛盾：他汀类药物在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中减轻炎症，但在铜宗模型中抑制髓鞘再生；
• 生物标志物：血清24S-HC水平可反映CNS脱髓鞘程度。

治疗策略

1. 环糊精（CD）：通过溶解胆固醇结晶、增强自噬和促进溶酶体胞吐发挥作用，在尼曼匹克病C型（NPC1）中已显示神经保护作用；
2. LXR激动剂：上调ABCA1/ApoE表达，减少泡沫细胞积聚；
3. RXR激动剂：贝沙罗汀可增强髓磷脂碎片清除，但临床试验因副作用未达主要终点。

结论

胆固醇代谢是CNS功能维持的核心环节，其失调通过炎症、吞噬障碍和髓鞘修复受损等多途径推动神经病变。靶向胆固醇稳态的疗法需平衡免疫调节与髓鞘再生需求，未来研究应深入探索细胞特异性代谢调控机制。