PD-L1阳性pMMR/MSS局部晚期直肠癌新辅助放化疗联合信迪利单抗的II期临床研究及生物标志物探索

本研究针对PD-L1 TPS≥1%或CPS≥1的pMMR/MSS局部晚期直肠癌患者，创新性地采用新辅助长程放化疗联合PD-1抑制剂信迪利单抗的治疗策略。研究团队通过前瞻性单臂II期试验证实，该方案可获得35%的病理完全缓解率（pCR），且PD-L1 CPS≥5亚组呈现更高缓解趋势（50% vs 27.3%）。免疫微环境分析揭示CD3+、CD8+T细胞浸润与TIM-3低表达是潜在疗效预测标志物，为精准筛选免疫治疗获益人群提供了重要依据。

在局部晚期直肠癌（LARC）的治疗领域，传统新辅助放化疗（CRT）后手术的模式始终面临两大困境：病理完全缓解率（pCR）仅15-20%难以满足器官保留需求，以及微卫星稳定（MSS）患者对免疫治疗普遍耐药。尽管PD-1抑制剂在dMMR/MSI-H型结直肠癌中展现出惊人疗效，占直肠癌主体的pMMR/MSS患者却长期被排除在免疫治疗大门之外。这种治疗困局亟需突破性解决方案。

中山大学肿瘤防治中心的研究团队独辟蹊径，将目光聚焦于PD-L1阳性亚群。他们假设放疗可能通过重塑肿瘤免疫微环境，使冷肿瘤"变热"，从而逆转免疫治疗耐药。这项发表在《npj Precision Oncology》的II期研究创新性地采用长程放疗（50.4Gy）联合卡培他滨化疗后序贯信迪利单抗的治疗策略，并首次基于PD-L1 TPS≥1%或CPS≥1的生物标志物筛选患者。研究通过免疫组化、多重荧光染色等技术，系统评估了治疗反应与免疫特征的相关性。

关键技术方法包括：采用22C3抗体检测PD-L1表达筛选入组患者；标准长程放疗（50.4Gy/28次）同步卡培他滨化疗；序贯3周期信迪利单抗（200mg q3w）；术后采用NCCN标准评估病理缓解；运用多重免疫荧光技术分析CD3、CD8、TIM-3等9种免疫标志物表达。入组20例患者来自单中心连续筛查队列。

基线特征
研究纳入患者中位年龄56.5岁，70%存在淋巴结转移，55%伴有脉管癌栓。值得注意的是，85%患者PD-L1 TPS<1%，但通过CPS≥1标准成功入组，凸显联合评分策略的包容性。

疗效结果

意向治疗分析显示35%患者达到pCR，较历史数据提升近1倍。PD-L1 CPS≥5亚组pCR率达50%，呈现明确疗效梯度。图3展示的典型案例中，患者5实现内镜完全缓解，MRI显示肿瘤显著退缩。

安全性与手术结局
仅12例（60%）发生治疗相关不良事件，且无4级事件。术后并发症发生率10.5%，远低于同类研究。中位随访29.8个月时2年无病生存率达95%，证实方案兼具安全性与持久疗效。

生物标志物发现

突破性发现stroma区CD3⁺（P<0.001）和CD8⁺T细胞（P=0.018）高表达与pCR显著相关，而TIM-3⁺细胞高表达（P=0.017）预示疗效不佳。这为免疫微环境"热程度"评估提供了量化指标。

这项研究开创了三个重要范式：首次证实PD-L1 CPS可作为pMMR/MSS直肠癌免疫治疗筛选标准；确立放疗序贯PD-1抑制剂的优化模式；发现CD8⁺/TIM-3^-免疫特征预测模型。尽管样本量限制未达主要终点，但35%的pCR率已超越VOLTAGE-A等同类研究，为器官保留策略提供新选择。特别值得注意的是，研究揭示放疗可能通过降低TIM-3介导的免疫抑制来增强疗效，这为联合TIM-3抑制剂提供了理论依据。

该成果标志着直肠癌精准免疫治疗迈出关键一步：通过生物标志物指导，传统"免疫荒漠"的MSS肿瘤也能从免疫治疗中获益。未来需要III期随机试验验证该策略，并探索CD8/TIM-3比值等复合指标的应用价值。这种治疗模式的推广将显著提升直肠癌保肛率，改善患者生活质量。