新研究发现皮肤菌群与狼疮有关

时间:2022年10月31日
来源:Science Immunology

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由于遗传原因,有些人可能更容易得狼疮,但最终引发这种疾病的原因尚不清楚。今天(10月28日)发表在Science Immunology上的一项新研究提供了一个可能的答案,它发现皮肤微生物可以在小鼠身上诱发全面的系统性狼疮。

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在红斑狼疮患者中,免疫系统与身体作对。这种疾病主要影响青少年和20多岁的女性,她们开始出现发烧、肾功能衰竭、脱发、癫痫和关节疼痛等症状。70%的狼疮患者患有系统性红斑狼疮(SLE),它会影响全身,包括器官和皮肤,如果不及时治疗,可能会致命。

由于遗传原因,有些人可能更容易得狼疮,但最终引发这种疾病的原因尚不清楚。今天(10月28日)发表在Science Immunology上的一项新研究提供了一个可能的答案,它发现皮肤微生物可以在小鼠身上诱发全面的系统性狼疮。

肠道微生物也可能在疾病进展中发挥作用,一些研究表明抗生素可以缓解小鼠的系统性红斑狼疮症状。

合著者、东北大学医学院皮肤科医生Hitoshi Terui说,许多研究已经表明肠道微生物和自身免疫性疾病之间的关系,但没有研究将皮肤微生物与自身免疫性炎症联系起来,尽管研究人员已经怀疑表皮——特别是产生角化蛋白的皮肤细胞——与狼疮有关。

Terui和他的同事使用了Sjögren综合征的小鼠模型,这是一种较轻的自身免疫性疾病,大约20%的人类SLE患者也存在这种疾病。这些小鼠缺乏一种名为IκBζ的功能性蛋白,这种蛋白可以帮助抵抗感染,但只存在于皮肤中。这些小鼠产生了类似于人类Sjögren综合征患者的自身抗体,以及一些与狼疮相关的自身抗体,并有皮炎,狼疮的另一种症状。

研究人员首先观察到,IκBζ敲除小鼠的皮肤拭子中含有比正常小鼠更多的金黄色葡萄球菌。qPCR揭示了一个可能的原因:与野生型小鼠相比,IκBζ敲除小鼠的皮肤细胞产生的制造抗菌肽(AMP)所需的mRNA更少,抗菌肽是对抗感染的关键小分子。用口服抗生素治疗金黄色葡萄球菌的小鼠表现出较不严重的自身免疫症状。抗生素还降低了他们的自身抗体水平,改善了他们的皮炎,这表明金黄色葡萄球菌可能与这种疾病有关。

研究小组随后将更多金黄色葡萄球菌应用于敲除小鼠的皮肤上,发现它们的自身抗体水平,如抗双链DNA和抗史密斯抗体(这两种抗体对狼疮患者都有高度特异性)相对于对照组小鼠增加了。“那是最激动人心的时刻,”Terui说。与野生型对照相比,该细菌在敲除小鼠中加剧炎症和恶化自身免疫症状。敲除小鼠还出现了肾衰竭,这是SLE的常见并发症。

该研究还将两种细胞因子IL-17和IL-23与自身免疫症状的恶化联系起来。组织学实验显示,敲除小鼠的T细胞水平高于正常小鼠,这些细胞产生IL-17。IL-17不仅存在于表皮层,研究人员还在敲除小鼠体内发现了更高水平的细胞因子循环。最后,研究人员发现,在暴露于细菌的敲除小鼠中,使用阻断IL-17和IL-23的抗体缓解了SLE症状,暗示了细胞因子在SLE进展中的活性。

据Terui说,这些发现并不完全令人惊讶。科学家们已经“非常熟悉IL-17/IL-23途径,因为该途径用于治疗……另一种自身免疫性疾病牛皮癣”。

进一步的培养实验表明角质形成细胞参与诱导自身免疫性炎症。敲除小鼠的角质形成细胞在与金黄色葡萄球菌共培养时发生凋亡,这导致中性粒细胞产生富含组蛋白的网状结构,称为中性粒细胞胞外陷阱。这些结构可以捕获并杀死病原体,也可以通过激活树突状细胞诱导T细胞产生IL-17。

Kahlenberg警告说:“他们在这篇论文中梳理出了这一机制,做得非常好,但我认为它如何转化为金黄色葡萄球菌和人类狼疮的作用仍然是一个需要研究的问题。已有几项研究表明IL-17信号在(狼疮)小鼠模型中起着重要作用。但当我们研究人类数据,特别是在皮肤中,我们没有看到IL-17的作用。”

研究人员还警告说,功能失调的IκBζ还没有与人类狼疮直接相关,在这些发现被转化之前还需要更多的研究。他们指出,特应性皮炎(一种皮肤病变中发现金黄色葡萄球菌的疾病)患者患系统性红斑狼疮的风险增加。尽管如此,Terui和该研究的合著者、日本东北大学的皮肤科医生Kenshi Yamasaki表示,希望使用抗IL-17和抗IL-23抗体的疗法的临床试验可以缓解SLE患者的症状。“我相信这种机制也适用于人类,”Yamasaki说。



 

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