基因疗法有可能治愈家族性心肌病，但需要提高基因编辑效率和避免偏离目标基因编辑。

RNA结合基序蛋白20 (RNA binding motif protein 20，RBM20)突变是家族性扩张型心肌病(DCM)的常见原因。许多RBM20突变聚集在富含精氨酸/丝氨酸(RS-rich)结构域内，而该结构域负责介导核定位。这些突变导致RBM20错误定位，在心肌细胞胞浆中形成异常的核糖核蛋白(RNP)颗粒，并导致心脏基因的异常选择性剪接，从而导致扩张型心肌病。

来自德克萨斯大学西南医学中心的Nishiyama及其同事使用了CRISPR的进阶版、更精确的腺嘌呤碱基编辑( adenine base editing，ABE)和引物编辑(prime editing，PE)方法来纠正RNA结合基序蛋白20 (RBM20)的致病性突变。体外实验表明，在人类诱导多能干细胞中，ABE以92%的A-to-G编辑效率校正RBM20的p.R634Q突变，而PE以40%的A-to-C编辑效率校正RBM20的p.R636S突变。纠正后的iPS细胞来源心肌细胞表现出正常的选择性剪接、显示正常的肌小节结构和恢复了正常的RBM20核定位，消除了异常的RNP颗粒形成。

为了评估ABE治疗扩张型心肌病的潜力，研究人员还构建了Rbm20R636Q突变小鼠。纯合子(R636Q/R636Q)小鼠出现严重的心功能障碍、心力衰竭和过早死亡。通过腺相关病毒血清型9对这些小鼠进行包含ABEmax-VRQR-SpCas9和单向导RNA的ABE成分的全身递送，结果表明，根据超声心动图评估基因编辑治疗小鼠恢复了心脏功能并延长了寿命。RNA测序分析显示，与未治疗的R636Q/R636Q小鼠的异常基因表达相比，ABE校正挽救了R636Q/R636Q小鼠的心脏转录谱。这些发现证明了精确校正基因突变作为DCM有前景的治疗方法的潜力。

研究结果表明，利用精确的基因编辑方法，对基因突变的精确校正（单基因病），可能是治疗扩张型心肌病的一种有前途的方法。文章发表在新一期的《Science》上。