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化疗糟透了。这些治疗方法通常都有可怕的副作用，而且所涉及的药物通常对患者和他们的癌症都有毒，这已经不是什么秘密了。他们的想法是，由于癌症生长得如此之快，化疗将在疾病的副作用杀死病人之前杀死疾病。这就是为什么科学家和医生一直在寻找更有效的治疗方法。
一个由加州大学圣巴巴拉分校(UC Santa Barbara)的研究人员领导的团队，以及来自加州大学旧金山分校(UC San Francisco)和贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的合作者，已经确定了两种比当前白血病疗法更有效、毒性更小的化合物。这些分子的工作方式与标准的癌症治疗方法不同，可能构成一种全新药物的基础。更重要的是，这些化合物已经被用于治疗其他疾病，这大大减少了为白血病定制这些化合物，甚至在适应症外开具这些化合物的繁文缛节。这项研究结果发表在《药物化学杂志》上。
该研究的通讯作者、加州大学圣巴巴拉分校杰出教授诺伯特·赖克(Norbert Reich)说:“我们对白血病患者体内一种突变酶的研究发现了一种全新的调节这种酶的方法，以及对人类细胞更有效、毒性更小的新分子。”
表观基因组
你体内的所有细胞都包含相同的DNA或基因组，但每个细胞都根据它是什么类型的细胞使用不同的蓝图部分。这使得不同的细胞可以在使用相同的指令手册的同时执行它们的特殊功能;本质上，他们只是使用了手册的不同部分。表观基因组告诉细胞如何使用这些指令。例如，化学标记决定哪些部分被读取，决定了细胞的实际命运。
细胞的表观基因组是由一种被称为DNMT1的酶(一种蛋白质)复制和保存的。例如，这种酶确保一个正在分裂的肝细胞变成两个肝细胞，而不是一个脑细胞。
然而，即使在成人体内，一些细胞也需要分化成不同种类的细胞。例如，骨髓干细胞能够形成所有不同类型的血细胞，而这些血细胞不能自行繁殖。这由另一种酶DNMT3A控制。
这一切都很好，直到DNMT3A出现问题，导致骨髓变成异常的血细胞。这是导致各种形式的白血病和其他癌症的主要事件。
有毒的治疗
大多数抗癌药物被设计用来选择性地杀死癌细胞，同时不伤害健康细胞。但这是极具挑战性的，这就是为什么它们中很多都是剧毒的。目前的白血病治疗方法，如地西他滨，通过与DNMT3A结合的方式使其失效，从而减缓疾病的进展。它们通过堵塞酶的活性部位(本质上是酶的末端)来阻止酶发挥作用。
不幸的是，DNMT3A的活性位点实际上与DNMT1相同，因此该药物关闭了患者所有30 - 40万亿细胞的表观遗传调控。这导致了制药业最大的瓶颈之一:脱靶毒性。
堵塞蛋白质的活性部位是使其脱机的直接方法。Reich解释说，这就是为什么药物设计者在设计新药时，首先考虑的往往是活性位点。然而，大约八年前，他决定研究那些可以与其他位点结合的化合物，以避免脱靶效应。
一起工作
当这个小组在研究DNMT3A时，他们注意到一些奇怪的事情。虽然大多数表观遗传相关的酶都是自己工作的，但DNMT3A总是与自身或伴侣蛋白形成复合物。这些复合物可以涉及60多种不同的伴侣，有趣的是，它们充当了引导DNMT3A控制特定基因的归巢装置。
由前研究生Celeste Holz-Schietinger领导的Reich实验室的早期工作表明，通过突变破坏复合物不会影响其向DNA添加化学标记物的能力。然而，DNMT3A单独或在简单的一对中表现不同;它不是停留在DNA上，标记一个又一个位点，这对正常的细胞功能至关重要。
大约在同一时期，《新英格兰医学杂志》对白血病患者的突变进行了深入研究。该研究的作者发现，急性髓系白血病患者中最常见的突变是DNMT3A基因。令人惊讶的是，Holz-Schietinger研究了完全相同的突变。该团队现在发现DNMT3A和导致急性髓系白血病的表观遗传变化之间存在直接联系。
发现新疗法
Reich和他的团队开始对识别能够干扰癌细胞中DNMT3A复合物形成的药物感兴趣。他们获得了一个包含1500种以前研究过的药物的化学库，并确定了两种破坏DNMT3A与伙伴蛋白(蛋白质-蛋白质抑制剂，或PPIs)相互作用的药物。
更重要的是，这两种药物不会与蛋白质的活性位点结合，所以它们不会影响人体所有其他细胞中正在工作的DNMT1。Reich说:“这种选择性正是我希望在这个项目中与学生们一起发现的。”
这些药物不仅仅是治疗白血病的潜在突破。它们是一种全新的药物:蛋白质-蛋白质抑制剂，以酶活性位点以外的部分为靶点。Reich说:“变构PPI以前从未做过，至少没有用于表观遗传药物靶点。”“当我们得到结果的时候，我的脸上真的露出了微笑。”
这一成就绝非易事。“开发破坏蛋白质-蛋白质相互作用的小分子已经被证明是具有挑战性的，”加州大学旧金山分校的主要作者乔纳森·桑多瓦尔(Jonathan Sandoval)指出，他曾是赖希实验室的博士生。“这些是首次报道的DNMT3A干扰蛋白质-蛋白质相互作用的抑制剂。”
研究小组发现的这两种化合物已经被用于其他疾病的临床治疗。这就省去了开发白血病疗法所需的大量成本、测试和官僚作风。事实上，肿瘤学家现在就可以给病人开这些药物。
成功的基础上
不过，关于这种新方法还有更多需要了解的地方。该团队希望了解更多关于蛋白质-蛋白质抑制剂如何影响健康骨髓细胞中的DNMT3A复合物的信息。Reich与加州大学圣巴巴拉分校的化学教授Tom Pettus以及他们的联合博士生Ivan Hernandez合作。Reich说:“我们正在对药物进行改变，看看是否能进一步提高选择性和效力。”
关于这些药物的长期影响，我们还需要了解更多。由于这些化合物直接作用于酶，它们可能不会改变导致癌症的潜在突变。这一警告影响了医生如何使用这些药物。Reich说:“一种方法是病人继续接受低剂量的治疗。”“或者，我们的方法可以用于其他治疗，也许可以将肿瘤负担降低到停止治疗的程度。”
Reich也承认，他们还没有研究出PPIs对骨髓分化的长期影响。他们想知道这些药物是否能引发某种类型的细胞记忆，从而减轻表观遗传或遗传水平上的问题。
也就是说，Reich对他们的发现感到振奋。他说:“通过不针对DNMT3A的活性位点，我们已经远远超过了目前使用的药物地西他滨，它肯定是细胞毒性的。”他补充说，这种方法也可以针对其他癌症量身定制。
Journal Reference:
Jonathan E. Sandoval, Raghav Ramabadran, Nathaniel Stillson, Letitia Sarah, Danica Galonić Fujimori, Margaret A. Goodell, Norbert Reich. First-in-Class Allosteric Inhibitors of DNMT3A Disrupt Protein–Protein Interactions and Induce Acute Myeloid Leukemia Cell Differentiation. Journal of Medicinal Chemistry, 2022; 65 (15): 10554 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00725
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