《Nature》生病背后的神经元

时间:2022年9月26日
来源:The Scientist

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一项对小鼠的研究发现,脑干中的特定神经元控制着不是由病原体直接引起的疾病行为,如疲劳和食欲不振。在免疫系统与大脑沟通以及大脑在感染期间控制我们的生理机能方面,有很多事情要做。这只是探索这个轴的开始。

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感染通常与一些与病原体没有直接关系的症状有关,比如嗜睡和食欲不振。长期以来,科学家们一直对了解这些所谓的“疾病行为”最终在哪里得到控制很感兴趣,因为这些信息可能会揭示大脑对免疫系统的影响,并可能导致新的治疗方法,加速各种疾病的康复。现在,本月早些时候发表在《自然》(Nature)杂志上的一项针对小鼠的研究发现,这种控制在很大程度上来自脑干深处的一组神经元。

“我认为这真的是一个重大的进步,”Keith Kelley说,他是伊利诺伊大学免疫生理学名誉教授,也是《Brain, Behavior, and Immunity》杂志的前长期主编,他没有参与这项工作。“它实际上显示了脑干中的一群细胞,它们负责将身体发生的事情与大脑中发生的事情联系起来。”

把注意力集中在让我们感到恶心的神经元上

我们的身体一直在试图保持一种平衡,控制着我们的体温、多久感到饥饿、多久睡觉等。这种谨慎的平衡被称为体内平衡,是我们设法在这个世界上保持生存和健康的方式。“通常情况下,这些事情都得到了很好的控制,身体真的会优先考虑这些,”该研究的合著者Anoj Ilanges说。

当我们生病时,这种平衡就会改变,引发一系列症状和生理变化,统称为疾病行为,可以帮助我们康复。

先前的研究表明,至少有一些导致疾病行为的信号源自脑干,但没有精确指出脑干结构中的具体位置。因此,Ilanges和他的同事们决定进行调查。首先,他们将实验室小鼠暴露于脂多糖(LPS)中,这是一种由死亡细菌片段组成的毒素,已知可以引发与活细菌引发的类似的免疫反应。正如预期的那样,LPS使动物表现出生病的行为:它们变得昏昏欲睡,失去食欲,即使它们没有被病原体感染。这项研究的共同作者、洛克菲勒大学分子生物学家Jeff Friedman解释说,这种影响非常强烈:暴露在LPS中的小鼠在经历了通常会迫使它们进食的长时间禁食后,甚至拒绝进食。

然后,科学家们通过在注射LPS后被安乐死的小鼠的大脑中寻找一种叫做FOS的蛋白质来检测神经元活动。FOS与大脑的长期变化有关,通常在神经元激活后表达,因此可以作为神经元活动的代理。高浓度的FOS表明了两个区域的活动爆发:孤束核(NTS)和脑后区(AP),这两个区域并排位于脑干中。

但为了确定这些区域的神经元是否真的负责疾病行为,他们需要在不使用LPS的情况下激活它们,因为已知毒素会导致身体和大脑的其他变化。

为此,他们向特殊小鼠脑干的NTS-AP区域注射了一种病毒,该病毒可以传递对抗精神病药物氯氮平敏感的分子开关。这些小鼠经过基因工程处理,当它们接触抗癌药物他莫西芬时,激活神经元(只有激活神经元)会将这种开关整合到FOS编码基因中。这意味着,如果小鼠之后接触氯氮平,当小鼠接受启动剂量的他莫西芬时,在注射病毒的NTS-AP区域碰巧激活的神经元将再次活跃起来。从本质上说,这为研究人员提供了一种获取神经活动快照的方法,以及一种稍后重新创建该快照的方法。

然后,研究人员给转基因小鼠注射了LPS和开关启动、拍照的他莫西芬。恢复几周后,研究人员给小鼠注射了氯氮平,NTS-AP神经元再次产生了FOS,小鼠表现出了生病的行为,即使它们的系统中没有任何LPS。对研究小组来说,这证实了NTS-AP区域的神经元有助于感觉不舒服。使用单核RNA测序的进一步实验将LPS激活的神经元的特异性进一步缩小到那些也表达ADCYAP1蛋白的区域。

Ilanges的团队还发现,抑制表达ADCYAP1的神经元减少了LPS注射反应的疾病行为,尽管它并没有完全消除它们。

Kelley指出,他认为该团队开发的重新激活特定神经元群体的小鼠模型“非常聪明”。他还说,他很有兴趣看到进一步的研究,一些疾病行为没有包括在Ilanges的工作中,如睡眠中断或统称为肌痛的各种一般疼痛。

加利福尼亚查普曼大学的生物学家Patricia C. Lopes研究疾病行为,但没有参与这项研究,她指出NTS-AP神经元可能不是大脑中唯一有助于疾病行为的神经元。今年6月,另一组科学家也在《Nature》杂志上发表了文章,他们发现位于下丘脑的神经元充当了一种控制中枢,协调发烧、食欲不振和寻求温暖的行为。Lopes说,看到这两篇论文如此接近地发表在同一份期刊上,“令人兴奋,但也令人惊讶”。她说,脑干和下丘脑之前都被认为对疾病行为很重要,但能够识别细胞群是非常了不起的。“他们得到的具体信息是前所未有的。”

Lopes在两篇论文中都注意到一个有趣的问题:所有使用的动物都是雄性。这在小鼠研究中并不罕见,因为雌性小鼠表现出与发情期相关的大幅体温波动(科学家可能想要避免的潜在混淆因素),但这意味着由于性别而产生的任何潜在差异都是未知的。

Ilanges的团队也无法调查这些神经元对什么特定的身体信号做出反应,尽管他们注意到NTS被认为是在传递来自迷走神经的信号——大脑和内部器官之间的重要交流线——而AP被认为是在感知体液信号,如释放到血液中的蛋白质。他们也无法调查这些神经元在病毒感染或其他非细菌感染时是否活跃。

尽管如此,他们还是希望其他人可以使用他们已经制定的数据和方法来继续探索大脑和免疫系统是如何相互作用的,Ilanges计划在Janelia继续这一研究方向。弄清楚大脑如何控制疾病行为,也可以为调整这些机制的潜在方法打开大门。例如,人们可以想象一种旨在帮助慢性病患者恢复食欲的药物。

Friedman说,更广泛地说,这项研究表明,大脑在对抗感染方面发挥着关键作用,是一个积极的参与者。Ilanges表达了类似的观点。“在感染期间,免疫系统与大脑沟通,大脑控制我们的生理机能,这方面有很多事情要做。我认为这只是真正探索这条轴的开始。”

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