ATRA通过稳定DDX5/STAT3/CXCL11轴上调OTUD6B招募CD8+ T细胞抑制结直肠癌肝转移

本研究揭示了OTUD6B在结直肠癌肝转移(CRLM)中的双重作用机制：在免疫缺陷小鼠中促进转移，而在免疫健全小鼠中通过招募CD8+ T细胞抑制转移。研究人员发现ATRA通过上调OTUD6B稳定DDX5/STAT3/CXCL11信号轴，为CRLM免疫治疗提供新靶点。发表于《Cell Death and Disease》的这项研究为临床干预提供了理论依据。

结直肠癌是全球第三大高发恶性肿瘤，肝转移是其致死的主要原因。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗取得进展，但肿瘤微环境的免疫抑制特性仍是治疗难点。其中，去泛素化酶OTUD6B在多种癌症中表现出矛盾作用，但其在结直肠癌肝转移中的调控机制尚不明确。

华中科技大学同济医学院附属协和医院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表重要研究，首次揭示了OTUD6B通过免疫依赖性双重机制调控结直肠癌肝转移的分子通路。研究人员发现，在免疫缺陷的裸鼠模型中OTUD6B促进肿瘤转移，而在免疫健全的C57BL/6J小鼠中却通过招募CD8⁺ T细胞抑制转移。这种"双面性"源于OTUD6B对DDX5/STAT3/CXCL11信号轴的稳定作用——OTUD6B通过去泛素化作用稳定RNA解旋酶DDX5，后者通过解析STAT3 mRNA的G-四链体(rG4)结构促进其翻译，最终上调CXCL11表达并增强CD8⁺ T细胞浸润。更值得注意的是，全反式维甲酸(ATRA)可通过上调OTUD6B表达抑制肝转移，为临床转化提供了潜在治疗策略。

研究采用多组学技术结合功能验证：通过GEO和TCGA数据库分析OTUD6B表达谱；建立免疫缺陷/健全小鼠肝转移模型；运用流式细胞术和免疫荧光分析肿瘤浸润淋巴细胞；采用免疫共沉淀-质谱(IP-MS)鉴定OTUD6B相互作用蛋白；通过rG4突变体验证STAT3翻译调控机制。

主要研究结果：

1. OTUD6B表达特征：生物信息学分析和9例临床样本验证显示，OTUD6B在结直肠癌原发灶和肝转移灶中高表达，且与患者生存期正相关。

2. 免疫依赖性双重作用：在裸鼠模型中OTUD6B促进转移（肿瘤结节增加2.1倍），而在C57BL/6J小鼠中抑制转移（结节减少63%），这种逆转依赖于CD8⁺ T细胞，抗体清除CD8⁺ T细胞后抑癌效应消失。

3. CXCL11介导免疫招募：Otud6b过表达使CXCL11 mRNA水平升高4.3倍，通过CXCR3受体促进CD8⁺ T细胞迁移。CXCR3抑制剂AMG487可逆转Otud6b的抑癌作用。

4. DDX5-STAT3调控轴：OTUD6B通过去除K48连接的多聚泛素链稳定DDX5（半衰期延长3.5倍），DDX5通过解析STAT3 5'UTR的rG4结构促进其翻译，突变rG4序列可完全阻断该效应。

5. ATRA的治疗潜力：1μg/mL ATRA处理使OTUD6B蛋白表达增加2.8倍，在野生型小鼠中抑制肝转移（结节减少57%），但在Otud6b敲除小鼠中无效。

这项研究不仅阐明了OTUD6B在肿瘤免疫微环境中的时空特异性调控机制，更提出了"免疫背景决定治疗策略"的新理念。发现ATRA-OTUD6B-DDX5-STAT3-CXCL11这条全新信号轴，为结直肠癌肝转移的免疫治疗提供了双重靶点：针对免疫健全患者可增强OTUD6B表达以激活T细胞应答，而对免疫抑制患者则需联合其他免疫疗法。研究还创新性地将RNA结构调控（rG4）与肿瘤免疫联系起来，为开发小分子靶向药物提供了新思路。这些发现对实现结直肠癌肝转移的精准免疫治疗具有重要临床意义。