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本研究针对原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)现有疗法响应率有限且毒性较高的问题，创新性地探索了第二代BTK抑制剂奥布替尼(orelabrutinib)联合R-MTX方案(RMO)的疗效。研究团队通过多中心II期临床试验证实，该方案诱导治疗的客观缓解率(ORR)达92.3%，2年无进展生存率(PFS)超过75%，且显著降低传统BTKi的脱靶毒性，为PCNSL患者提供了更安全有效的治疗选择。
原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)作为侵袭性极强的罕见肿瘤，长期面临治疗困境。传统高剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)为基础的方案虽为一线选择，但客观缓解率(ORR)仅约74%，且伴随严重毒性。更令人担忧的是，第一代BTK抑制剂如伊布替尼(ibrutinib)虽展现潜力，却因侵袭性真菌感染等致命副作用限制临床应用。这一背景下，中国多中心研究团队开展了开创性探索。
由国内多家医疗中心联合开展的研究首次前瞻性评估了第二代BTK抑制剂奥布替尼(orelabrutinib)联合利妥昔单抗(rituximab)和HD-MTX的RMO方案。这项发表于《Leukemia》的研究(NCT05549284)创新性地利用奥布替尼的高血脑屏障穿透性和精准靶向特性，在65例初诊PCNSL患者中取得突破性成果。研究采用Simon两阶段设计，主要终点为4周期诱导后的ORR，通过国际PCNSL协作组标准评估疗效，并运用NCI-CTCAE 5.0进行安全性分析。
关键技术方法包括：多中心前瞻性队列设计(9个中国中心)；基于Simon两阶段设计的样本量计算(61例可评估患者)；国际PCNSL协作组疗效评估标准；二代测序检测MYD88/CD79B等基因突变；采用MATRix方案作为历史对照。
入组患者中位年龄59岁，44.6%超过60岁，24.6% ECOG PS≥3，反映包含高危人群。基因检测显示75.7%存在MYD88突变，37.8%携带CD79B突变，与PCNSL典型分子特征相符。4周期RMO诱导后，ITT人群ORR达92.3%(95%CI 83.0-97.5)，完全缓解率(CRR)35.4%。值得注意的是，接受6周期RMO的20例患者CRR提升至72.2%，展现累积效应。
中位随访26.9个月时，2年PFS率达74.9%(95%CI 64.5-87.0)，OS达85.4%(95%CI 77.0-94.8)。亚组分析显示，接受自体干细胞移植(ASCT)巩固治疗患者获益更显著(p=0.042)。分子层面，TP53突变患者OS显著较差(p=0.014)，而MYD88/CD79B共突变等常见变异未显示预后相关性。
93.8%患者发生任何级别不良事件(AE)，但≥3级AE仅20.0%，主要为上呼吸道感染(13.8%)和肺部感染(6.2%)。与传统BTKi相比，未出现高血压、房颤等脱靶毒性，尤其值得注意的是研究中零例侵袭性真菌感染发生。
该研究确立了RMO作为PCNSL新型诱导方案的三大价值：其一，显著提升疗效指标，ORR突破90%且2年生存率优于历史对照；其二，安全性优势明显，克服了第一代BTKi的致命感染风险；其三，为不适合强化治疗的高龄/高危患者提供可行选择。尽管非随机设计和后续治疗异质性存在局限，但这一中国方案为PCNSL治疗树立了新标杆，其"精准打击+低毒增效"的模式也为其他中枢神经系统肿瘤治疗提供借鉴。未来需在III期研究中验证RMO相对于MATRix等方案的优越性，并探索最佳治疗周期和维持策略。
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