一种特殊的用于保护植物免受捕食者侵害的化合物可以抑制癌细胞的生长

时间:2022年9月28日
来源:Angewandte Chemie International Edition

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吡咯lizidine生物碱保护植物免受捕食者的侵害;然而,在人体中,它们具有抗菌和抗肿瘤的特性,使它们成为草药。日本的研究人员现在已经成功地使用吡咯lizidine生物碱抑制癌细胞生长。

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日本的研究人员已经成功地使用吡咯lizidine生物碱抑制了癌细胞的生长。吡咯lizidine生物碱是一种来源于植物的成分,以前被认为毒性太大而不能服用。

吡咯lizidine生物碱存在于大约6000种植物中,包括雏菊科和豆类科。在植物中,它们保护植物免受捕食者的侵害;然而,在人体中,它们具有抗菌和抗肿瘤的特性,使它们成为草药。早期的研究报告称吡咯lizidine生物碱可以杀死癌细胞,但由于它们也会导致肝损伤,这项研究被放弃了。

“对肝脏有毒的问题与吡咯lizidine生物碱的活性机制密不可分,”主要作者Satoshi Yokoshima教授解释道。“吡咯lizidine生物碱只有在体内代谢并转化为含有吡咯结构的‘活性形式’时才显示毒性。活性形式破坏癌细胞的DNA,阻止其繁殖,但它也使它们对肝脏中的核酸和蛋白质有害。”

名古屋大学药理学研究生院的横岛教授与东京工业大学和日本理化研究所的田中克典教授一起,研究了在没有毒性的情况下抑制癌细胞增殖的可能性。研究人员使用了一种具有不同结构的吡咯lizidine生物碱的分子前体。然后,他们将其转化为癌细胞附近含有吡咯结构的活性体,以减少损伤。他们的研究结果发表在《Angewandte Chemie国际版》上。

“我对天然产物的结构很感兴趣,”横岛教授解释道。“合成它们很有趣。我们可能会在有机化学中看到新的东西或发展出一种新的方法。在这个实验中,我们设计了一种具有不同结构的新化合物作为活性形式的前体。由于它对人体没有伤害,我们将其引入,然后在癌症存在的情况下使用金催化剂将其转化为活性形式。”

为了将金催化剂引入人体,研究小组求助于日本理化研究所的田中教授,他曾在血液中的一种蛋白质白蛋白上支持金催化剂。他们还利用糖链可以识别癌细胞表面的事实,在白蛋白表面引入了多个糖链。白蛋白与癌细胞结合,在癌细胞附近发生反应,限制了对其他细胞的伤害。

研究小组确认了转化为含有吡咯结构的活性形式。这是“现场合成”的证据,这意味着活性形式是在癌细胞附近产生的,以限制对身体的伤害。他们还证实了靶向癌细胞的显著生长抑制作用。

“吡咯lizidine生物碱对肝脏是有毒的,但这种方法可以避免毒性,”Yokoshima教授说。“如果我们能将其应用于体内,这可能是一种治疗癌症的新方法。我们希望其他因毒性问题而中断的潜在抗癌治疗方法可以使用现场合成方法再次作为潜在治疗方法进行测试。我希望这种方法可以为其他人制造自己的药物提供一些见解。”

本研究得到了日本医学研究开发厅(AMED)在“支持生命科学和药物发现研究的基础项目(bindings)”和“先进生物技术药物发现的基础技术开发”以及日本文部科学省(MEXT)的“转化化学和生物信息学研究生项目(GTR)”下的支持。该项目得到了墨西哥科技部“先进生物制药药物发现基础技术开发”项目和“转化化学与生物技术研究研究生项目(GTR)”的支持。

文章标题

利用糖基化人工金属酶研究吡罗列西啶类生物碱的肝毒性机制


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