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德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员开发了一种新的方法，利用第二个嵌合抗原受体(CAR)作为逻辑门来工程自然杀伤细胞(NK)，需要两个信号来消除一个靶细胞。在临床前研究中，这些下一代CAR - NK细胞通过克服导致NK细胞功能障碍和肿瘤复发的过程，改善了肿瘤特异性，增强了抗肿瘤活性。
图片:凯蒂·雷兹瓦尼，医学博士，博士，在她的实验室工作
图片来源:MD安德森癌症中心
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员开发了一种新的方法，利用第二个嵌合抗原受体(CAR)作为逻辑门来工程自然杀伤细胞(NK)，需要两个信号来消除一个靶细胞。在临床前研究中，这些下一代CAR - NK细胞通过克服导致NK细胞功能障碍和肿瘤复发的过程，改善了肿瘤特异性，增强了抗肿瘤活性。
今天发表在《自然医学》杂志上的这项研究表明，一种被称为trogocytosis的正常生理过程会导致CAR - NK细胞治疗后的肿瘤逃逸和不良反应，它会导致肿瘤抗原丢失、NK细胞衰竭和残杀(杀死兄弟CAR - NK细胞)。
“我们发现了CAR - NK细胞治疗后复发的一种新机制，我们也开发了一种策略来缓解这一过程，”通讯作者、干细胞移植与细胞治疗教授、医学博士Katy Rezvani说。“我们设计了带有双靶向CAR - NK细胞的CAR - NK细胞，它能够忽略其同胞NK细胞表面的肿瘤抗原，并选择性地消除肿瘤细胞。”
雷兹瓦尼和雷兹瓦尼实验室的研究生、医学博士叶莉(音)领导了这项研究。
在胞饮作用过程中，靶细胞的表面蛋白被转移到免疫细胞(如NK细胞或T细胞)的表面，以调节它们的活性。通过临床前模型，Li和同事们发现CAR激活促进嗜噬细胞作用，导致肿瘤抗原在CAR - NK细胞上的转移和表达。
这导致肿瘤细胞和CAR - NK细胞的靶抗原减少，其中工程细胞靶向彼此而不是肿瘤。自我靶向导致NK细胞衰竭，代谢功能障碍和抗肿瘤反应减弱。
通过研究临床试验中使用抗CD19 CAR - NK细胞治疗的淋巴恶性肿瘤患者的临床样本，研究人员证实了CAR - NK细胞上CD19抗原水平较高与肿瘤细胞上CD19水平较低和复发概率较高相关。
为了阻止这一过程的发生，研究人员添加了一种抑制性CAR，旨在识别NK细胞特有的标记，导致CAR - NK细胞在与它们的兄弟细胞相互作用时接收到“不要杀死我”的信号，即使它们的表面有肿瘤抗原。在临床前模型中，这些逻辑门控的CAR - NK细胞能够更好地聚焦和攻击肿瘤细胞，减少NK细胞衰竭和自相残杀的频率，提高抗肿瘤活性。
“重要的是要防止CAR - NK治疗后肿瘤逃逸，因为这会导致一些患者复发。通过防止CAR - NK细胞的衰竭和自相残杀，我们可以进一步提高它们的活性和功能，”Rezvani说。“我们很高兴将这项研究转化为临床，因为这是可以应用于任何CAR - NK细胞治疗的东西。”
该研究建立在Rezvani实验室之前推进和改进CAR - NK细胞治疗的工作基础上，包括一项针对白血病和淋巴瘤患者的临床试验，以及工程CAR - NK细胞克服胶质母细胞瘤免疫抑制的临床前研究。这项研究提供了对CAR - NK生物学的进一步理解，并提示双CAR策略的临床评估是有保证的。
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