新加坡南洋理工绘制出染色体端粒DNA分子结构电镜图片

时间:2022年10月1日
来源:生物通

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新加坡南洋理工大学的科学家们绘制出了染色体端粒的分子结构电镜图,端粒在衰老和癌症中起着关键作用。

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图片:(从左到右)南洋理工大学生物科学学院(SBS)研究员Wahyu Surya博士,南洋理工大学生物科学学院(SBS)首席研究员Nikolay Korolev博士,南洋理工大学生物科学学院主席Lars教授Nordenski?ld,南洋理工大学生物科学学院研究员Aghil Soman博士,这是端粒DNA结构研究背后的11位研究人员中的4位。    来源:新加坡南洋理工大学

新加坡南洋理工大学的科学家们绘制出了染色体端粒的分子结构电镜图片,端粒在衰老和癌症中起着关键作用。研究小组发现,端粒的组成部分像弹簧一样排列成圆柱,端粒的形状使一部分DNA暴露在外,没有受到保护,使其比之前认为的更容易受到损伤。研究人员表示,他们在基因研究方面的进展将有助于解释人类衰老和患上癌症的原因。

端粒是真核生物染色体的末端结构,构成我们染色体DNA分子末端的保护帽。就像鞋带末端的塑料头一样,端粒的功能是保护染色体的末端不因相互粘附或磨损而损坏自己,在衰老和癌症中起关键作用,也是是DNA损伤和DNA损伤应答的靶点。此前,由于端粒DNA的化学不稳定性和复杂的重复性,在分子水平上,我们对端粒染色质的结构知之甚少。科学家们在实验室中未能用电子显微镜观察它的结构。

新加坡南洋理工大学的研究人员使用负染色电子显微镜和单分子磁镊来表征3-kbp长端粒染色质纤维,获得了压缩端粒四核体及其二核体单位的低温电子显微镜结构。结构显示核小体紧密堆叠呈柱状排列,核小体重复长度异常短,由约132 bp的DNA组成,围绕组蛋白八聚体形成连续的超螺旋。这种柱状结构主要由H2A羧基末端和组蛋白氨基末端尾部以协同方式稳定。柱状构象导致DNA螺旋暴露,可能使其易受DNA损伤和DNA损伤反应的影响。这种构象也以另一种开放状态存在,其中一个核小体未堆叠并翻转,暴露了组蛋白表面的酸性区域。本研究揭示的结构特征提示了参与端粒维持的蛋白质因子以其紧凑的形式靠近端粒染色质的机制。文章发表在本月中旬的《Nature》。

南洋理工大学生物科学学院院长Lars Nordenskiöld教授领导了这项研究,他说:“我们的研究表明,端粒的结构不是教科书中描述的锯齿形,而是柱状和弹簧状的。这使得DNA的关键部分——它的螺旋——暴露在外。这有助于我们理解,尽管端粒在防止DNA损伤方面起着至关重要的作用,但它本身却是DNA损伤的热点。我们的研究将帮助研究人员和医生在分子水平上理解端粒受损背后的原因,因为对端粒内DNA结构和外部因素(如蛋白质和其他细胞过程)的详细研究非常有限。”

这项研究代表了在理解人体如何衰老和变得容易感染疾病的潜在生物学方面的进步。除了不断加深对端粒如何参与衰老和DNA损伤等过程的认识之外,南洋理工大学研究团队的发现也可能有助于开发由端粒功能失调引起的疾病的潜在治疗方法。这些疾病包括再生障碍性贫血(当人体停止产生足够的新血细胞时)、先天性角化障碍(一种罕见的骨髓衰竭的遗传形式)以及骨髓不能产生足够的血细胞(通常导致30岁前死亡)。

南大生物科学学院的研究员Aghil Soman博士是这项研究的合著者,他说:“我们DNA研究的未来重点将是我们的DNA结构如何与之前发现的端粒特异性因子相互作用,并将重点放在与癌症发展和寿命相关的因素上。”我们的结构也为改进小分子抗癌药物提供了一种途径。有了端粒核小体组合的结构,我们现在有可能设计出只针对高亲和力端粒的抗癌药物。这将有助于克服顺铂等药物的局限性,这些药物虽然能杀死人体的癌细胞,但也会对肾脏、肝脏和大脑造成损伤。”

Nordenskiöld教授补充说:“这项研究揭示了端粒蛋白质在分子水平上的组织,为进一步的结构研究铺平了道路。”这可以揭示端粒在衰老和癌症背景下的结构-功能关系。它还可以为开发遗传疾病的治疗方法提供模板。从我们的研究中,我们还发现了由DNA形成的优雅凹槽,这表明了端粒内可能发生的重塑。这可能为在端粒水平靶向损伤的药物研究提供一个未来的平台。

 

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