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格莱斯顿研究所的研究人员发现了过量的氧气是如何改变我们细胞中含有铁和硫的少数蛋白质的——这是一个类似于铁生锈的化学过程。反过来，这些“生锈”的蛋白质引发了一系列损害细胞和组织的事件。这项研究结果发表在《分子细胞》杂志上，对心脏病发作和睡眠呼吸暂停等疾病具有重要意义。
图:Alan Baik是格莱斯顿研究所Isha Jain实验室团队的一员，该团队揭示了为什么高水平的氧气会对人类造成持久的问题。
图片来源:迈克尔·肖特/格莱斯顿研究所
当谈到氧气时，你可能有太多的好东西。如果呼吸的空气中含氧量高于地球大气中通常的21%，会导致人和动物器官损伤、癫痫发作，甚至死亡，特别是如果氧气超过了人体的氧气需求。然而，到目前为止，科学家们大多在猜测这种现象背后的机制，即氧中毒或高氧。
现在，格莱斯顿研究所的研究人员发现了过量的氧气是如何改变我们细胞中含有铁和硫的少数蛋白质的——这是一个类似于铁生锈的化学过程。反过来，这些“生锈”的蛋白质引发了一系列损害细胞和组织的事件。这项研究结果发表在《分子细胞》杂志上，对心脏病发作和睡眠呼吸暂停等疾病具有重要意义。
这项研究的资深作者、格莱斯顿助理研究员Isha Jain博士说:“这项研究让我们对高氧状态下发生的事情有了一个非常具体的时间表。结果与我们预期的完全不同，但现在知道这一系列事件是如何展开的，这非常有趣和令人兴奋。”
一个未被充分研究的问题
高浓度的氧气对任何形式的生命都是有毒的，从细菌、植物到动物和人。当然，氧气不足也是致命的;有一个中间数量，在这个数量下，地球上的大多数生命都能蓬勃发展——不太多也不太少。
虽然临床医生长期以来一直在研究缺氧如何影响细胞和组织的细节(例如，在心脏病发作和中风中)，但过量氧气的影响相对来说还没有得到充分的研究。
“多年来，医学教学是，在某种程度上，更多的氧气是更好的，或者至少是良性的，当治疗心脏病发作等疾病的患者时，”Alan Baik医学博士说，他是Jain实验室的博士后学者，也是加州大学旧金山分校(UCSF)的心脏病学家。“但现在越来越多的临床研究表明，过量的氧气实际上会导致更糟糕的结果。这促使我们更好地理解为什么过量的氧气是有毒的。”
例如，最近的研究表明，吸入过多的补充氧气可能对心脏病患者和早产儿有害。类似地，在阻塞性睡眠呼吸暂停中，呼吸暂停后突然爆发的氧气已被证明是该疾病如何增加患者慢性健康问题风险的关键因素。
然而，这些影响的机制仍然不清楚。许多研究人员认为活性氧(不稳定的高活性氧衍生物，可以破坏我们的基因组和细胞中的许多分子)可能在高氧中发挥作用，但几乎没有证据证明过量的氧气如何影响特定的酶和通路。
CRISPR如何找到答案
Jain的团队（包括Baik，博士后Galih Haribowo博士和研究生Kirsten Xuewen Chen，他们是这篇新论文的共同第一作者）转向基因组编辑技术CRISPR来测试各种基因在高氧状态下的作用。
利用CRISPR技术，研究人员从实验室培养的人类细胞中一次删除了2万多个不同的基因，然后比较了每组细胞在21%氧气和50%氧气下的生长情况。
“这种无偏见的筛选让我们探索了数千种不同途径在高氧状态下的作用，而不仅仅是关注那些我们已经怀疑可能涉及的途径，它将我们引向了以前从未与氧气毒性在同一句话中被提及过的分子。”
研究表明，有四种分子途径与高氧的影响有关。它们与不同的细胞功能有关，包括修复受损的DNA，产生新的DNA构建单元，以及产生细胞能量。
共同的蛋白质簇
起初，研究小组无法确定这四种途径的共同之处，以及为什么它们都受到高氧水平的影响。科学家们通过分子侦查发现，每条路径都有一个关键的蛋白质，在其分子结构中含有与硫原子相连的铁原子——所谓的“铁-硫簇”。
研究人员继续表明，在低至30%的氧气中，四种蛋白质中的铁硫簇被氧化——它们与氧原子发生化学反应——这种变化导致蛋白质降解。结果，细胞停止正常工作，消耗更少的氧气，导致周围组织的氧气水平进一步增加。
“一个重要的结论是，高氧并不是像许多人认为的那样，仅仅通过活性氧来影响细胞和组织，”Jain说。“这意味着使用抗氧化剂(在某种程度上可以对抗活性氧)不太可能足以防止氧中毒。”
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