《Cell》巨噬细胞调控 B 细胞记忆对疫苗接种的位置依赖性回忆

时间：2025年4月30日

来源：Cell

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疫苗在预防感染性疾病方面发挥着关键作用，其原理是诱导产生中和抗体以及记忆 B 细胞（Bmems）。然而，呼吸道病原体如 SARS-CoV-2 容易变异，现有疫苗难以应对。为解决这一问题，研究人员开展了巨噬细胞对 B 细胞记忆回忆影响的研究。结果发现，引流淋巴结（dLN）中的亚包膜窦巨噬细胞（SSMs）可促进 Bmems 重新进入生发中心（GCs），同侧接种疫苗能增强抗体反应。该研究为优化疫苗接种策略提供了理论依据。

在疫苗研发与应用的领域中，呼吸道病原体带来了巨大挑战。以 SARS-CoV-2 为例，这类病原体极易变异，能巧妙地逃脱疫苗诱导的宿主免疫防御。这就使得疫苗的效果大打折扣，宿主对原始免疫原产生的免疫反应，有时不仅无法抵御病毒的变异株，甚至还可能限制后续免疫反应的发挥，这一现象被称为 “原始抗原 ic sin” 或免疫印记。在这样的困境下，深入探究疫苗诱导免疫反应的机制，寻找优化疫苗接种策略的方法迫在眉睫。

为了解决这些问题，来自澳大利亚 Garvan 医学研究所、新南威尔士大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell》杂志上，为疫苗领域带来了新的曙光。

研究人员运用了多种技术方法来开展此项研究。在动物实验方面，利用小鼠模型，通过 adoptive cell transfer、免疫接种等操作，研究 B 细胞在不同条件下的反应；采用 intravital imaging、免疫荧光显微镜等技术，直观观察细胞的定位和迁移行为。在人体研究中，招募了 30 名 SARS-CoV-2-naive 的健康志愿者，采集他们的血液和淋巴结样本进行分析，运用 flow cytometry、single cell RNA sequencing 等技术，探究人体对疫苗的免疫反应。

研究结果如下：

Bmems 的定位差异：通过对小鼠的研究发现，Bmems 在 dLN 和非引流淋巴结（ndLN）中的定位截然不同。在 dLN 中，更多 Bmems 定位于 SSM 层，它们的迁移模式较为受限，速度更快，且与 SSMs 的相互作用更为频繁；而 ndLN 中的 Bmems 则分布在不同区域，部分在亚包膜区域，部分在滤泡中心。这表明解剖位置决定了 Bmems 与 SSMs 的相互作用方式。
SSMs 对 Bmems 定位的影响：使用抗 CSF1R 阻断单克隆抗体（mAb）处理小鼠，发现 SSMs 的耗竭会导致 dLN 中 Bmems 远离亚包膜龛，其迁移模式也变得与 ndLN 中的 Bmems 相似。这充分说明 CSF1R 依赖的 SSMs 对于吸引和维持 dLN 中 Bmems 在亚包膜龛的位置至关重要。
dLN 和 ndLN 的回忆反应差异：对小鼠进行同源加强免疫实验，结果显示，加强免疫 dLN 比 ndLN 能产生更大的回忆反应，更多的 Bmems 重新进入 GCs。而且，在使用低亲和力抗原进行加强免疫时，这种差异更为显著。这意味着 dLN 在对免疫原的回忆反应上具有明显优势。
mTfh 细胞和 SSMs 的作用：研究表明，mTfh 细胞虽然对 Bmem 的增殖有一定作用，但相比之下，SSMs 在控制 Bmem 的增殖和细胞命运选择方面更为关键。SSMs 的存在与否对 dLN 中 Bmem 的回忆反应影响巨大。
Bmems 的转录差异：对 dLN、ndLN 和脾脏中的 Bmems 进行单细胞转录组分析，发现它们在转录水平上存在明显差异。dLN 中的 Bmems 表达与淋巴细胞黏附、迁移和 GC 形成相关的基因，而 ndLN 中的 Bmems 则表达与细胞迁移和 PC 分化相关的基因。
SSM 与 Bmem 的相互作用：通过 ligand-receptor pair 分析，发现 SSMs 与 dLN 中的 Bmems 存在多种潜在的相互作用，这些相互作用可能影响 Bmems 的定位和分化。然而，阻断 CXCR3 和 ICAM-1 并没有对 dLN 的回忆反应产生明显影响。
人体研究结果：在对人类志愿者的研究中，发现接种 BNT162b2 疫苗时，同侧加强免疫（boosted dLN）比异侧加强免疫（boosted ndLN）能更快地产生更高效的中和抗体，促进 GC 参与和 SARS-CoV-2 特异性 B 细胞的克隆扩增。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 dLN 中亚包膜龛内 SSMs 在调节 Bmem 对回忆抗原反应的质量和数量方面的关键作用。这一发现为精准疫苗学提供了重要的理论支持，明确了 SSMs 及其与 Bmems 的细胞间通讯可作为潜在的细胞和分子靶点，有助于提高抗体反应的深度和广度，增强疫苗的效力。同时，研究也存在一定局限性，如未深入探究亚包膜龛中其他细胞类型的作用，以及人类研究在样本采集和数据分析方面的不足等。但总体而言，这项研究为未来疫苗接种策略的优化指明了方向，具有重要的理论和实践意义。