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休斯顿uthehealth的研究人员发现了心脏病发作严重程度随时间变化的分子机制，这可能为与自然昼夜节律相一致的创新治疗铺平道路。
休斯顿的研究人员发现了心脏病发作严重程度随时间变化的分子机制，这可能为与自然昼夜节律相一致的创新治疗铺平道路。
这项研究的结果发表在Nature。
先前的研究表明，急性心肌梗死或心脏病发作后心脏损伤的严重程度取决于一天中的不同时间，早晨发作会导致更严重的损伤和更糟糕的结果。然而，这些变化背后的原因尚不清楚。
“如果你早上心脏病发作，你更有可能患上致命的心律失常、心力衰竭，你更有可能死于心脏病。我们问的问题是‘为什么？’”Holger Eltzschig说，他是休斯顿麦戈文医学院麻醉学、重症监护和疼痛医学系的主席和教授。
研究人员发现，两种蛋白质BMAL1和HIF2A之间的相互作用是心脏病发作后心脏损伤严重程度在一天中不同时间差异的关键因素。BMAL1是一种核心的昼夜节律蛋白，负责调节睡眠-觉醒周期、新陈代谢和激素释放等生物过程。HIF2A通过刺激红细胞生成、促进新血管生长和提高低氧条件下的细胞存活率来帮助身体适应缺氧（低氧水平）。
当血液流向心脏受阻，肌肉开始因缺氧而死亡时，心脏病就会发作。研究人员发现，BMAL1和HIF2A之间的相互作用调节了心脏病发作后小鼠心脏细胞对低氧水平的反应，调节了心脏对损伤的反应。
在临床前研究中，研究人员发现，凌晨3点左右发生的心脏病发作会对心脏造成更大的损害，包括更大的梗死面积和心力衰竭的风险增加。下午3点发生的心脏病发作不那么严重，心脏能更好地适应低氧水平，促进有效的愈合。
该研究还揭示了蛋白质BMAL1和HIF2A靶向一种特定的基因，即双调节蛋白（AREG），该基因在调节全天心脏损伤程度方面起着至关重要的作用。通过药物靶向BMAL1和HIF2A-AREG通路，研究人员发现它们可以为心脏提供重要的保护，特别是当治疗时间与身体的昼夜节律相一致时。
根据Eltzschig的说法，未来的临床试验必须评估将治疗与人体内部时钟相结合是否能提高患者的治疗效果。
Eltzschig说：“这一发现通过考虑药物给药的时机，为治疗心脏病开辟了新的途径。我们的发现强调了在特定时间使用针对这些蛋白质的靶向药物来降低心脏病发作严重程度的潜力。同样，接受心脏手术的患者在手术前服用低氧诱导因子激活剂vadadustat等药物可能会受益。”
研究团队包括美国麦戈文医学院生物化学与分子生物学系助理教授Kuang-Lei Tsai博士和博士后研究员、共同第一作者Tao Li博士。利用高分辨率冷冻电子显微镜，他们能够揭示BMAL1和HIF2A之间详细的结构相互作用，以支持未来针对BMAL1-HIF2A复合物的药物开发。Eltzschig说，这项工作提供了它们复杂形成的第一个直接分子证据，并提供了重要的见解，可以指导新的治疗策略的发展。
BMAL1–HIF2A heterodimer modulates circadian variations of myocardial injury
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