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一项新的研究发现，最近被认为是阿尔茨海默病的生物标志物的基因实际上是阿尔茨海默病的一个原因，因为它以前未知的次要功能触发了一个通路，破坏了大脑细胞如何打开和关闭基因。
一项新的研究发现，最近被认为是阿尔茨海默病生物标志物的基因实际上是阿尔茨海默病的病因，因为它以前不为人知的次要功能。加州大学圣地亚哥分校的研究人员利用人工智能揭开了阿尔茨海默病的神秘面纱，并发现了一种潜在的治疗方法，可以阻止该基因的兼职作用。
研究小组在4月23日的《细胞》杂志上发表了他们的研究结果。
大约九分之一的65岁及以上的人患有阿尔茨海默病，这是痴呆症的最常见原因。虽然某些特定的基因在发生突变时可能导致阿尔茨海默氏症，但这种联系只占所有阿尔茨海默氏症患者的一小部分。绝大多数患者在已知的致病基因中没有突变；相反，他们患有“自发性”阿尔茨海默病，其原因尚不清楚。
发现这些原因最终可以改善医疗保健。
“不幸的是，阿尔茨海默病的治疗选择非常有限。目前，治疗效果并不突出，”该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院生物工程系教授Sheng Zhong说。
因此， Zhong和他的团队仔细研究了磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH），他们之前发现它是早期检测阿尔茨海默病的潜在血液生物标志物。在一项后续研究中，他们后来发现，PHGDH基因的表达水平与阿尔茨海默病患者大脑的变化直接相关；换句话说，PHGDH基因产生的蛋白质和RNA水平越高，疾病就越严重。钟说，这种相关性已经在来自不同医疗中心的多个队列中得到了验证。
被这种可重复的相关性所吸引，研究小组决定在这项最新研究中调查是否存在因果关系。通过对小鼠和人类大脑类器官的研究，研究人员发现改变PHGDH的表达量对阿尔茨海默病有相应的影响：较低的水平对应较少的疾病进展，而增加的水平导致更多的疾病进展。因此，研究人员确定了PHGDH确实是自发性阿尔茨海默病的致病基因。
为了进一步支持这一发现，研究人员在人工智能的帮助下确定，PHGDH起着一个以前未被发现的作用：它触发了一个通路，破坏了大脑中细胞打开和关闭基因的方式。这样的干扰会导致一些问题，比如阿尔茨海默病的发展。
PHGDH产生一种酶，这种酶对丝氨酸的产生至关重要，丝氨酸是一种必需氨基酸，也是一种神经递质。因为PHGDH的酶活性是它唯一已知的作用，研究人员假设它的代谢功能一定与阿尔茨海默病的结果有关。然而，他们所有旨在证明这一点的实验都失败了。
“当时，我们的研究遇到了瓶颈，我们不知道它的机制是什么，” Zhong说。
但他实验室的另一个阿尔茨海默氏症项目改变了这一切，该项目并不关注PHGDH。一年前，该项目揭示了阿尔茨海默病的一个特征：在细胞控制哪些基因开启和关闭以执行其特定角色的过程中，大脑中存在广泛的不平衡。
研究人员很好奇PHGDH是否在这一过程中起着未知的调节作用，于是他们转向现代人工智能寻求帮助。
通过人工智能，他们可以可视化PHGDH蛋白的三维结构。在这种结构中，他们发现这种蛋白质有一个亚结构，与一类已知转录因子中的已知dna结合域非常相似。这种相似性仅仅是在结构上，而不是在蛋白质序列上。
Zhong说：“这真的需要现代人工智能非常精确地制定三维结构来实现这一发现。”
在发现亚结构后，研究小组随后证明，这种蛋白质可以激活两个关键的靶基因。这就打破了微妙的平衡，导致了一些问题，最终导致了阿尔茨海默病的早期阶段。换句话说，PHGDH具有先前未知的作用，独立于其酶功能，通过一种新的途径导致自发性阿尔茨海默病。
这与该团队早期的研究有关：与对照组相比，阿尔茨海默病患者的大脑中PHGDH基因产生了更多的蛋白质，而大脑中蛋白质含量的增加引发了这种不平衡。虽然每个人都有PHGDH基因，但差异在于基因的表达水平，或者由它产生的蛋白质的数量。
现在研究人员发现了这种机制，他们想弄清楚如何进行干预，从而可能确定一种治疗候选药物，这可能有助于靶向这种疾病。
虽然目前的许多治疗方法都集中在治疗大脑中被称为β -淀粉样蛋白的粘性蛋白的异常积聚上，但一些研究表明，治疗这些斑块可能是无效的：基本上到了积聚的阶段，治疗就太晚了。但本研究发现的关键途径在上游，因此阻止这一途径可以首先减少淀粉样斑块的形成。
鉴于PHGDH是一种如此重要的酶，过去有关于其可能的抑制剂的研究。一种被称为NCT-503的小分子引起了研究人员的注意，因为它在阻碍PHGDH的酶活性（丝氨酸的产生）方面不是很有效，而他们不想改变这种活性。NCT-503还能够穿透血脑屏障，这是一个令人满意的特性。
他们再次求助于人工智能进行三维可视化和建模。他们发现NCT-503可以进入PHGDH的dna结合亚结构，这要归功于一个结合口袋。通过更多的测试，他们发现NCT-503确实抑制了PHGDH的调节作用。
当研究人员在两只阿尔茨海默病小鼠模型中测试NCT-503时，他们发现它显著缓解了阿尔茨海默病的进展。接受治疗的小鼠在记忆和焦虑测试中表现出了显著的改善。选择这些测试是因为阿尔茨海默病患者患有认知能力下降和焦虑增加。
研究人员承认他们的研究存在局限性。一是没有完美的动物模型来研究自发性阿尔茨海默病。他们只能在现有的小鼠模型中测试NCT-503，这些小鼠模型是那些已知致病基因突变的小鼠。
尽管如此，据钟说，结果还是很有希望的。
他说：“现在有了一种已经证明有效的候选治疗方法，有可能进一步发展到临床试验中。”“可能会有全新的小分子类别，可以潜在地用于开发未来的治疗方法。”
他补充说，小分子的一个优点是，它们甚至可以口服，而不像目前的治疗方法需要输液。
下一步将是优化该化合物，并使其接受FDA的ind研究。
Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease
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