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由中国科学院深圳先进技术研究院（SIAT）甘海云教授领导的研究小组发现了ecDNA维持和DNA损伤反应（DDR）之间的相互调节关系，增加了我们对这些机制的理解。
染色体外DNA （ecDNA）是存在于正常染色体外的一种独特的环状DNA。它只存在于肿瘤细胞中，通常携带促癌基因（癌基因），在大多数人类癌症中都能检测到。
最近的研究强调了ecDNA在肿瘤进展中的关键作用，包括增强遗传异质性、促进肿瘤适应和恶化患者预后。然而，控制ecDNA复制和维持的分子机制及其功能含义仍然知之甚少。
现在，由中国科学院深圳先进技术研究院（SIAT）甘海云教授领导的研究小组发现了ecDNA维持和DNA损伤反应（DDR）之间的相互调节关系，增加了我们对这些机制的理解。这项研究发表在4月28日的《细胞》杂志上。
ecDNA研究的一个主要障碍是缺乏控制良好的细胞系模型。为了克服这个问题，GAN教授的团队利用CRISPR技术设计了两个ecDNA阳性（ecDNA+）细胞模型，创建了匹配的细胞系进行严格的比较。利用这些模型，研究小组首次获得了ecDNA在ecDNA+细胞中积极复制并稳定维持的直接证据。他们还确定了参与ecDNA复制的关键分子，为未来的研究提供了宝贵的资源。
此外，研究小组发现，ecDNA复制触发共济失调毛细血管扩张突变（ATM）介导的DNA损伤反应（DDR）途径。在ecDNA+细胞中，复制和转录活性都有所增加，显著提高了复制体或转录复合物与拓扑异构酶- dna复合物（TOPCCs）相遇的可能性。这些遭遇导致了流产的topcc和双链断裂（dsb）的形成，最终导致ecDNA+细胞内DDR的激活。
这项研究也增强了我们对ecDNA如何维持的理解。研究小组发现，替代非同源末端连接（alt-NHEJ）途径对于修复ecdna相关的DNA损伤，特别是dsb至关重要。抑制关键的alt-NHEJ因子，如LIG3，可破坏肿瘤细胞的ecDNA循环，显著降低肿瘤细胞的ecDNA水平。这些发现表明ecDNA的维持在很大程度上依赖于alt-NHEJ通路。
此外，研究小组还探讨了这些发现的翻译意义。他们发现，抑制DDR成分会特别损害ecDNA+细胞，而ecDNA+细胞的生长和生存需要ecDNA。这表明靶向DDR或alt-NHEJ途径可能为治疗由ecDNA驱动的癌症提供一种新的治疗策略。
“我们的工作提供了对DDR在ecDNA动态和进化中的作用的见解。这表明atm介导的DDR和alt-NHEJ对某些癌症中ecDNA的持久性至关重要，尽管需要更多的研究来了解ecDNA对肿瘤异质性、进展和耐药的影响。针对这些途径可能为ecdna驱动的肿瘤的诊断、预后和治疗提供新的策略，”GAN教授说。
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