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贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的科学家们发现了抗癌免疫反应的一个关键调节因子，这可能为开发对抗癌症的新方法指明方向。研究表明，在乳腺癌和前列腺癌的动物模型中，在调节性T细胞中特异性消除SRC-3基因引发了终生的抗癌反应，从而根除了肿瘤，而没有包括免疫检查点抑制剂在内的治疗所观察到的典型副作用。
贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的科学家们发现了抗癌免疫反应的一种关键调节因子，这可能为开发对抗癌症的新方法指明方向。据《PNAS》报道，该团队的研究表明，在乳腺癌和前列腺癌的动物模型中，在一种被称为调节性T细胞(Tregs)的免疫细胞中特异性地消除SRC-3基因会引发终身抗癌反应，从而根除肿瘤，而没有其他治疗方法中观察到的典型副作用。
该研究还表明，将不含SRC-3的Tregs转移到携带乳腺癌肿瘤的动物身上，可以长期消除肿瘤，而且没有负面副作用。
贝勒大学生殖医学中心分子和细胞生物学副教授、贝勒大学丹·邓肯综合癌症中心成员论文的第一作者Sang Jun Han博士说:“其他已发表的治疗方法似乎可以减轻肿瘤负担或在一段时间内消除癌症，但在大多数情况下，癌症又复发了。我们在动物模型中的发现首次表明，缺乏SRC-3的Tregs可以根除已建立的癌症肿瘤，并似乎具有持久的防止复发的保护作用。”研究小组总结道:“因此，用SRC-3缺失的Tregs治疗可以代表一个有效的未来目标，以消除肿瘤生长和复发，而不会产生通常伴随免疫检查点调节剂的自身免疫副作用。”
作者解释说，Tregs在抑制免疫反应以维持免疫稳态和预防自身免疫性疾病方面起着至关重要的作用，并且从抗癌治疗的角度来看具有很大的兴趣。Tregs通过产生免疫抑制微环境在癌症进展中发挥关键作用，因此一直是免疫检查点抑制剂治疗发展的主要焦点。”
在他们最新报道的工作中，研究小组将重点放在SRC-3上，SRC-3之前被认为是一种驱动体细胞癌进展的潜在致癌基因。通讯作者Bert W. O 'Malley医学博士，贝勒大学的校长和分子和细胞生物学教授进一步解释说:“30多年前，我的实验室发现了一种我们称之为类固醇受体共激活因子(SRC)的蛋白质，它是有效调节基因活性所必需的。“从那时起，我们发现一个SRC家族(SRC-1、SRC-2和SR-3)调节着多种细胞功能的活性。”
多年来，O 'Malley实验室及其同事一直对SRC-3及其在癌症中的作用特别感兴趣。SRC-3不仅在所有人类癌症中高表达，在癌症生长中发挥作用，而且在调节癌症免疫反应的Tregs中也有强烈表达。也有人怀疑SRC-3在调节Treg功能中起作用。“除了癌症，我们之前发现SRC-3在免疫细胞功能中起着关键作用，”研究小组写道。“例如，SRC-3是Tregs中表达最高的转录辅激活因子。SRC-3在小鼠和人Tregs中都高度表达，用SRC-3小分子抑制剂(SI-2)抑制Tregs的免疫抑制功能，”研究人员进一步表示。
被Tregs中丰富的SRC-3所吸引，并怀疑它可能在控制癌症进展中发挥作用，O 'Malley和他的同事研究了消除Tregs中SRC-3基因对乳腺癌生长的影响。
该团队仅在Tregs (SRC-3 KO动物)中产生缺乏SRC-3基因的敲除(KO)小鼠，然后将这些小鼠的乳腺癌进展与具有SRC-3基因的小鼠的进展进行比较。
“我们对结果感到惊讶，”O 'Malley说。“在SRC-3基因敲除中，乳腺肿瘤被根除。随后在这些小鼠中注射额外的癌细胞并没有产生新的肿瘤，这表明不需要产生额外的SRC-3敲除来维持肿瘤抵抗力。重要的是，将这些细胞转移到携带预先建立的乳腺肿瘤的动物身上也导致了癌症的根除。我们在前列腺癌中也得到了类似的结果。”
作者总结道:“使用基因工程的Treg细胞特异性SRC-3 KO小鼠，我们发现在侵袭性同基因乳腺癌和前列腺癌模型中，破坏Treg SRC-3表达导致肿瘤终生根除。”结果表明，只注射一次SRC-3-KO细胞(过继细胞转移;需要ACT)才能达到有效的抗肿瘤效果。“重要的是，将SRC-3 KO Tregs单次过继转移到野生型E0771肿瘤小鼠中，可以通过产生有效的抗肿瘤免疫来完全消除预先建立的乳腺肿瘤，这种免疫具有持久的效果，可以防止肿瘤复发，”研究小组继续说道。
研究人员还发现，缺乏SRC-3的Tregs通过有效地改变肿瘤周围的环境，使其有利于肿瘤的消除，从而介导持久的肿瘤根除。使用多种实验室技术，O 'Malley和他的同事们发现，经过修饰的Tregs广泛增殖，并优先浸润乳腺肿瘤，在那里它们释放出产生抗肿瘤免疫反应的化合物。这些化合物促进了免疫细胞(t细胞和自然杀伤细胞)的进入，直接攻击肿瘤。经过修饰的Tregs还能阻断其他试图阻止抗肿瘤反应的免疫细胞。
“我们对结果感到非常兴奋;总之，我们需要继续研究，将这些发现转化为一种新的、更有效的、更持久的癌症治疗方法。”作者进一步强调，他们的SRC-3 KO Tregs在小鼠中对癌症复发具有持久的保护作用，而没有任何明显的全身自身免疫作用。他们写道:“总之，我们证明了SRC-3 KO Tregs作为癌症治疗的治疗方法具有强大的潜力。SRC-3 KO Treg-based ACT疗法也避免了其他免疫疗法(如膜免疫检查点抑制剂)的许多已知局限性，并且在检查点抑制剂药物效果较差的乳腺/前列腺小鼠肿瘤中有效。”
O 'Malley是CoRegen的首席科学家和主管，该公司正在与贝勒大学合作，将这些发现商业化，并已获得所有相关专利和知识产权的许可。
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