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幽门螺杆菌cagA+菌株引起胃炎、溃疡和癌症。先前的报道表明，cagA基因编码的蛋白“cagA”在胃癌发生中起着至关重要的作用。然而，潜在的机制仍有待充分阐明。来自日本的研究人员使用动物模型和实验室培养的人胃上皮细胞来证明CagA通过破坏Wnt/平面细胞极性(PCP)信号通路起作用。
幽门螺杆菌感染通常与腹痛、腹胀和胃酸有关。临床证据表明，感染幽门螺杆菌cagA+菌株可显著增加患胃癌的风险。一种由幽门螺杆菌传递给宿主的特殊蛋白质，癌蛋白“CagA”，已被证明与多种宿主蛋白相互作用并促进胃癌的发生(正常细胞向癌细胞的转化)。然而，与其生化活性相关的潜在机制尚未完全确定。
2023年7月18日发表在《科学信号》杂志上的一项新研究分享了对致癌CagA作用的其他机制的见解。“CagA与胃上皮细胞内的多种宿主蛋白相互作用，从而诱导与肿瘤发生相关的途径，促进胃癌的发生。“我们很想知道这个过程中涉及到哪些途径，”该研究的主要作者、俊天道大学生物化学与系统生物医学系助理教授Atsushi Takahashi-Kanemitsu博士说，他阐述了开展这项研究背后的动机。
为了开展他们的研究，研究人员在三种不同的模型中表达癌蛋白CagA——非洲爪蟾(实验室青蛙)胚胎、成年小鼠胃和培养的人类胃上皮细胞——并试图了解其对宿主细胞和途径的影响。
研究小组注意到，长尾野鼠胚胎中CagA癌蛋白的表达会导致趋同伸展运动的损伤——在胚胎发育过程中观察到的细胞运动，涉及到形成或延长有机组织和器官。这种损伤进一步干扰了随后的关键胚胎发育过程，包括体轴的形成。
同样，研究小组用成年小鼠进行了一项实验。他们培育了转基因小鼠，这些小鼠对他莫昔芬治疗有反应，在胃上皮细胞中特异性表达CagA癌蛋白。
研究人员观察到，成年小鼠胃中CagA的表达导致幽门腺(促进消化/胃功能的分泌腺)的深度增加，并引发异常/过度的细胞增殖，这是在各种类型的癌症中显著观察到的现象。这也导致了蛋白质“VANGL1/2”的位移，这是梵高样(VANGL)蛋白家族的成员，在从质膜到细胞质的各种生物过程中起着关键作用。CagA的表达还导致分化的肠内分泌细胞减少，肠内分泌细胞是胃肠道中帮助消化的特化细胞。
最后，研究小组在培养的人胃上皮细胞中表达了CagA癌蛋白。实验清楚地表明，CagA癌蛋白的一小部分区域与蛋白质VANGL1/2的氨基酸残基相互作用，从而导致其位移(在小鼠模型中也观察到这种现象)，并导致Wnt/PCP通路的破坏，这是影响生物体发育的关键生物“中继”。
通讯作者Masanori Hatakeyama说:“幽门螺杆菌CagA-VANGL相互作用对Wnt/PCP信号的扰动诱导了胃幽门腺体的增生变化，以及细胞分化受损。这与其他致癌的CagA作用一起，可能有助于胃癌的发展。”
综上所述，研究人员认为，通过本研究，他们能够阐明幽门螺杆菌诱导胃癌发生的分子机制，深入了解Wnt/PCP通路在癌变中的作用，并提出其作为临床干预幽门螺杆菌cagA+感染的潜在靶点。
The Helicobacter Pylori CagA Oncoprotein Disrupts Wnt/PCP Signaling and Promotes Hyperproliferation of Pyloric Gland Base Cells
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