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尽管在定义非编码DNA的功能元素方面取得了进展，但它仍然没有被完全理解。加州大学洛杉矶分校的研究人员通过一项实验，阐明了数以万计的非编码变异的功能，发现了功能突变和与癌症途径相关的基因之间的联系，以及预测癌症患者生存的指标。了解突变对mRNA和蛋白质产生的影响可以揭示驱动癌症进展的过程，并指导测试工具的进步。
研究摘要：
尽管在定义非编码DNA的功能元素方面取得了进展，但人们对它的了解仍不全面。
加州大学洛杉矶分校的研究人员通过一项实验，阐明了数以万计的非编码变异的功能，发现了功能突变和与癌症途径相关的基因之间的联系，以及预测癌症患者生存的指标。
了解突变对mRNA和蛋白质产生的影响可以揭示驱动癌症进展的过程，并指导测试工具的进步。
已知一些基因会导致癌症，令人惊讶的新研究揭示了原因:非编码区域的突变变得有功能，改变信使RNA或mRNA的丰度，并可能促进细胞增殖。更令人惊讶的是，这些区域的突变数量可以预测某些类型癌症患者的生存时间。
大多数基因都是一段DNA序列，掌握着产生蛋白质的配方。反过来，蛋白质是氨基酸链，人体利用它在细胞之间传递信号，构建和修复组织，以及实现生命所必需的无数其他功能。在这些基因中，某些区域直接翻译成蛋白质，而其他区域，称为非编码区，不直接参与蛋白质的产生。
但是这些沉默的非编码区域远不是懒惰的。它们的行为很像比赛中的篮球教练，指导基因的活跃区域增强或抑制它们的表达，从而发挥了至关重要的调节作用。
这些非编码区域的突变相对常见，但它们曾经被认为对生物体功能的影响最小，因为它们不会改变蛋白质的配方。但是当突变发生时，它们的调节职责会发生什么变化呢?
加州大学洛杉矶分校的研究人员现在找到了答案。这些非编码区域的突变相对常见，但它们曾经被认为对生物体功能的影响最小，因为它们不会改变蛋白质的配方。但是加州大学洛杉矶分校的研究人员有了一个重要的发现:这些突变导致mRNA数量异常。mRNA作为DNA的信使，携带着蛋白质生产的蓝图从细胞核到细胞质，在细胞质中合成蛋白质。
当基因突变导致mRNA水平发生变化时，就会导致蛋白质生产过剩或不足，类似于在食谱中把一茶匙错当成一杯盐的烹饪灾难。因为癌症涉及到细胞不受控制的生长，大量的mRNA可能会激活——或者无法抑制——细胞的增殖，最终导致肿瘤和癌症。
研究人员通过将数千个突变合成为功能齐全的DNA报告基因(一种帮助科学家研究基因表达的基因)，然后将其放入细胞中，分析mRNA丰度的变化，得出了这一发现。研究结果发表在《自然通讯》杂志上。
通讯作者、加州大学洛杉矶分校整合生物学和生理学教授Xinshu“Grace”Xiao说：“预测蛋白质编码区突变的结果相对简单，但了解非编码区突变的功能则是一个重大挑战，我们设计了一个高通量实验，能够同时评估大量突变。”
一些非编码突变非常罕见，只发生在少数个体中。另外，每个人都有自己独特的基因突变。罕见突变的研究具有挑战性，因为它们的稀缺性意味着它们很难以统计上有意义的数量获得。
“我们专注于这些鲜为人知的罕见突变，因为通过我们的方法，我们可以产生任意数量的突变，为弄清楚它们的作用提供了前所未有的机会，”Xiao说。
这一探索导致了一个完全出乎意料的发现:许多罕见的功能性突变与与癌症途径相关的基因有关。
这一发现将研究转向了筛选出已知的致癌基因。这些臭名昭著的癌症驱动基因在非编码区有许多体细胞突变，这些突变是在个体的生命过程中获得的，而不是通过遗传获得的。研究小组重复了他们的实验，这次测试了166个癌症驱动基因中的11929个体细胞突变。
他们发现，在166个测试的癌症驱动基因中，有155个基因的非编码区有很大一部分(33%)体细胞突变可以改变mRNA的丰度。但肖的团队并没有就此止步。他们梳理了一个癌症数据库，寻找具有这些mrna调节罕见突变的患者，并发现了很多。翻开这块石头，发现了一个更大的惊喜。
“非翻译区功能突变的数量可以预测某些癌症类型的患者生存，我们将这一指标称为‘未翻译肿瘤突变负担’或uTMB，并发现uTMB与肺鳞状细胞癌以及头颈部鳞状细胞癌之间的关联尤其惊人。”该文章的第一作者Ting Fu博士说。“
这一见解为预后测试工具的开发开辟了新的途径。通过计算单个患者的uTMB，医疗保健专业人员可以获得有关生存结果的有价值的预测，以指导选择最有效的治疗方案。
这一发现也为研究与癌症有关的基因调控机制指明了一个有希望的新方向。了解这些突变如何影响mRNA丰度，进而影响蛋白质的产生，可以揭示驱动癌症进展的复杂过程。
“我们的下一个目标是揭示这些突变在癌细胞中起作用的精确调节机制。考虑到它们对mRNA水平的影响，潜在的机制可能对癌症治疗的进展至关重要，”Xiao说。
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