恶性疟原虫hrp2/3基因缺失的全球传播风险建模与防控策略研究

为解决恶性疟原虫hrp2/3基因缺失导致快速诊断测试（RDT）假阴性问题，研究人员通过数学建模和全球数据分析，预测了pfhrp2/3缺失株的传播风险。研究发现非洲地区面临严重威胁，需优先开展监测并研发替代诊断技术，对全球疟疾防控具有重要警示意义。

在全球疟疾防控工作中，快速诊断测试（RDT）已成为病例管理的关键工具，2021年各国疟疾项目分发了2.62亿份RDT。然而，随着恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）富组氨酸蛋白2和3基因（pfhrp2/pfhrp3）缺失株的出现，依赖Pf-HRP2蛋白的RDT检测效果受到严重威胁。这些基因缺失导致假阴性结果，在受影响最严重地区假阴性率高达80%。截至2023年，世卫组织疟疾威胁地图显示，在接受调查的47个国家中，已有40个国家报告发现pfhrp2/3缺失株，其中厄立特里亚、埃塞俄比亚等国不得不更换诊断方法。

尽管存在替代性RDT（如针对疟疾乳酸脱氢酶pLDH的检测），但由于其灵敏度较低且缺乏世卫组织预认证的组合测试，规模化生产尚未实现。pfhrp2/3缺失的持续传播对疟疾控制构成重大威胁，正在形成一场新兴的公共卫生危机。

为评估全球pfhrp2/3缺失风险，研究人员建立了数学模型，结合当前缺失流行率和文献综述数据，识别了10个需要优先监测的国家，并预测非洲地区的缺失株将在20年内从非洲之角向南通过东非扩散。尽管模型参数存在不确定性，但四个尚未更换RDT的国家在各种假设下均被持续归类为高风险地区。

该研究通过更新的模型提供了精确预测，指导pfhrp2/3相关政策制定，优先安排未来监测工作和技术创新。研究结果强调，如果病例管理继续依赖HRP2-based RDT，pfhrp2缺失将对非洲的疟疾控制努力构成严重威胁。

研究人员主要采用数学建模方法，结合世卫组织疟疾威胁地图数据库的分子调查数据，通过贝叶斯统计方法估计基因缺失的适应性成本。利用机器学习模型预测选择系数，并基于行政级别数据模拟传播轨迹。研究还整合了疟疾图谱项目的流行病学数据和商品预测仪表板参数，通过随机模拟评估不同情景下的风险传播模式。

Fitness and crossreactivity estimation for pfhrp2 and pfhrp3

通过分析世卫组织数据库中的调查数据，研究发现全球61.7%的pfhrp2缺失样本同时存在pfhrp3基因缺失。在非洲，52.1%的pfhrp2缺失样本伴随pfhrp3缺失，且两者存在显著的非随机关联（χ²=1,747.9，P<2.2×10^-16）。研究还发现疟疾流行率与pfhrp3缺失频率呈负相关关系。利用厄立特里亚和埃塞俄比亚的纵向数据，模型拟合估计pfhrp2缺失的相对适应度为96.4%，而HRP3交叉反应导致HRP2-based RDT假阳性的概率为25.0%。

Modeling the impact of drivers of selection for pfhrp2 deletions

通过文献综述确定了影响pfhrp2/3缺失选择的关键驱动因素，包括疟疾传播强度、治疗寻求率、诊断测试依从性等。研究发现疟疾流行率是最重要的决定因素，当镜检流行率低于20%时，pfhrp2缺失的选择显著增加。治疗级联参数（RDT结果不依从、非HRP2-based RDT使用和HRP3交叉反应性）对缺失选择的影响程度相似。

Mapping the risk posed by pfhrp2 deletions

研究采用"先天风险"和"预期风险"两种方法量化风险。先天风险评估显示，在106个建模国家中，73个国家至少有一个一级行政单位将在20年内达到5%的误诊阈值。高风险区域主要集中在极低传播地区（疟疾流行率<0.05%），而中西非高流行地区的风险较低。预期风险评分预测，非洲49个国家中的28个将在20年内达到5%阈值，主要传播路径将从非洲之角向南通过东非扩散。

研究通过交互式风险地图工具（https://worldhealthorg.shinyapps.io/DeletionRiskExplorer）提供各参数情景的可视化结果，帮助决策者探索不同条件下pfhrp2缺失的选择风险。

讨论与结论

本研究通过更新的预测模型，证实了pfhrp2/3缺失对全球疟疾控制的持续威胁。研究发现疟疾流行率是影响缺失选择的最重要因素，但数据不确定性限制了区域风险评估的置信度。通过多情景分析，研究识别出在各种假设下均处于高风险的国家和地区。

与早期风险地图相比，本研究采用了与世卫组织政策指南一致的结局指标（临床相关疟疾病例因基因缺失被误诊的比例），并整合了当前最佳的缺失流行率数据。研究还提供了交互式工具，帮助决策者理解各参数对pfhrp2缺失选择的影响。

研究局限性包括国际传播模型的简化性、参数的高度不确定性以及假设未来疟疾流行率和治疗模式保持恒定等。尽管存在这些限制，研究结果仍能为政策制定者提供有价值的信息，帮助优先安排监测活动和替代性RDT的未来部署。

该研究强调，随着对pfhrp2/3缺失复杂驱动过程理解的深入和更多数据的获得，将继续完善和更新预测模型，监测这一日益严重的公共卫生威胁。研究成果对测试开发商和制造商也具有重要意义，指明了替代HRP-RDT的新市场可能最先出现的地区。