TACE联合阿替利珠单抗与贝伐珠单抗治疗中期肝细胞癌：一项单臂II期试验的疗效与安全性评估

本期推荐：针对TACE单药治疗中期肝细胞癌(HCC)疗效欠佳的问题，研究人员开展TACE联合阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）与贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）的II期临床试验。结果显示，联合方案客观缓解率(ORR)达47%（RECIST v1.1）和67%（mRECIST），中位无进展生存期(PFS)17.9个月，中位总生存期(OS)33.0个月，安全性可控。该研究为中期HCC提供了极具前景的联合治疗策略。

肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症和第三大癌症相关死亡原因，尤其在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染高发地区（如中国）疾病负担沉重。尽管监测和影像诊断技术不断进步，约80%患者仍在中晚期确诊，错失根治性治疗机会。巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统定义的中期HCC具有高度异质性，占所有HCC病例的20%-30%。经动脉化疗栓塞（TACE）二十多年来一直是该阶段的标准治疗，通过向肿瘤供血动脉注入高剂量化疗药物后栓塞血管，诱导细胞毒性和缺血性坏死。然而，TACE单药疗效有限，客观缓解率（ORR）仅约30%，三年生存率低至26%，且重复TACE会导致肝功能进行性恶化。这些局限性迫切需求更有效的治疗策略。

近年来，免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物的突破性进展重塑了HCC治疗格局。IMbrave150试验确立阿替利珠单抗（atezolizumab，抗PD-L1抗体）联合贝伐珠单抗（bevacizumab，抗VEGF抗体）作为不可切除HCC的一线治疗方案，显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。其双重机制包括：贝伐珠单抗抑制VEGF介导的血管生成并促进血管正常化，改善药物输送并缓解缺氧；阿替利珠单抗通过阻断PD-L1介导的T细胞抑制重振抗肿瘤免疫。TACE诱导的肿瘤坏死可释放肿瘤相关抗原和促炎信号，激活免疫系统并与免疫治疗产生协同效应。EMERALD-1和LEAP-012等试验证实，TACE联合PD-L1/PD-1抑制剂及抗VEGF药物可显著提高放射学缓解率和PFS。

基于这一科学前提和新兴临床证据，研究人员开展了一项单臂、多中心II期试验，评估TACE联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗在中期HCC患者中的初步疗效和安全性，旨在解决该人群未满足的治疗需求，克服TACE单药局限性，探索局部与全身治疗多模式整合的潜力。

本研究采用的关键技术方法包括：1）经动脉化疗栓塞（TACE）标准操作：超选择性插管至肿瘤供血动脉分支，灌注吡柔比星-碘油乳液后使用明胶海绵颗粒栓塞；2）系统性免疫联合治疗：静脉注射固定剂量阿替olizumab（1200 mg）和体重调整剂量bevacizumab（15 mg/kg），每21天周期给药；3）多中心患者队列来自中国六家三级医院，共纳入45例BCLC B期患者；4）影像学评估体系：采用增强CT/MRI每6周（±7天）随访，依据RECIST v1.1和mRECIST双标准由两名15年以上经验放射科医师独立评估；5）安全性监测：根据NCI-CTCAE v5.0标准记录不良事件。

患者特征

2021年8月21日至2023年4月10日期间，45例符合资格标准的患者入组。中位年龄55岁（范围30-69），87%为男性，80%存在HBV感染，80%美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0。所有患者均为BCLC B期，29%符合up-to-seven标准，71%超出该标准。36%患者基线甲胎蛋白（AFP）>400 ng/mL，58%维生素K缺乏或拮抗剂II诱导蛋白（PIVKA-II）>400 mAU/mL。影像评估显示中位最大肿瘤直径5.0 cm（四分位距[IQR] 4.1-7.9），中位肿瘤直径总和10.0 cm（IQR 8.9-12.9）。51%患者有2个肝内肿瘤，49%有3-4个病灶。患者接受中位17周期（范围3-30）阿替利珠单抗-贝伐珠单抗治疗和2次（范围1-4）TACE操作。

主要终点

根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）为47%（21/45），其中完全缓解（CR）7%（3/45）、部分缓解（PR）40%（18/45）、疾病稳定（SD）51%（23/45）、疾病进展（PD）2%（1/45）。疾病控制率（DCR）达87%（39/45）。中位至缓解时间（TTR）11.9周（IQR 10.1-19.8），中位缓解持续时间（DOR）36.6周（IQR 14.9-46.9）。47%和29%患者分别维持临床获益至少3和6个月。

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次要终点

截至2024年9月30日数据截点，中位随访26.7个月。中位PFS 17.9个月（95% CI 13.8-28.3），1年、2年、3年PFS率分别为73.3%、38.5%、23.7%。中位OS 33.0个月（95% CI 24.3-未达到），1年、2年、3年OS率分别为86.7%、64.9%、44.8%。按mRECIST标准评估，ORR提高至67%（CR 16%、PR 51%），DCR达91%。中位TTR缩短至4.9周（IQR 4.3-11.2），中位DOR延长至44.4周（IQR 33.5-66.0），67%和58%患者分别维持缓解至少3和6个月。

安全性

44例（98%）患者报告任何级别不良事件（AEs），20例（44%）发生3-4级AEs。22%患者因AEs永久终止治疗，无5级AEs发生。最常见1-2级AEs包括疲劳（47%）、恶心（40%）、发热（33%）、食欲下降（29%）、碱性磷酸酶升高（29%）和低钠血症（29%）。常见≥3级AEs包括天冬氨酸氨基转移酶升高（16%）、丙氨酸氨基转移酶升高（11%）、高血压（7%）、蛋白尿（7%）、肌酐升高（7%）、腹泻（4%）、胆红素升高（4%）和免疫相关性肝炎（4%）。

研究结论表明，TACE联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗在中期HCC患者中显示出令人鼓舞的临床疗效，RECIST v1.1标准ORR达47%，中位PFS 17.9个月，疗效数据优于或接近IMbrave150和EMERALD-1试验报道结果。治疗组合具有协同机制：TACE介导肿瘤坏死释放肿瘤相关抗原启动免疫应答；阿替利珠单抗通过阻断PD-L1增强抗肿瘤免疫；而TACE后缺氧环境刺激VEGF产生促进血管生成和免疫抑制，贝伐珠单抗通过VEGF阻断抑制血管生成、正常化肿瘤血管并重编程免疫微环境。与LEAP-012试验中lenvatinib（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合方案70%的3-4级AE发生率相比，贝伐珠单抗安全性特征更可控。

该研究局限性包括单臂设计无法得出确定性疗效结论、样本量较小以及HBV相关HCC患者为主可能限制结果外推性。未来需通过III期随机对照试验验证结果，并探索TACE与系统治疗的最佳序贯时机（如系统治疗前启可能通过血管正常化增强TACE疗效，而TACE先执行可能增强肿瘤抗原释放和CD8⁺ T细胞浸润）。总体而言，该方案为中期HCC提供了可行、耐受良好的治疗选择，鼓励疗效和安全性在大型随机试验中进一步验证。

论文发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》（2025年10卷328期），DOI: 10.1038/s41392-025-02427-0。