水痘-带状疱疹病毒再激活与痴呆风险：大规模队列研究揭示疫苗保护机制

《自然-医学》最新研究：基于百万级电子健康记录分析发现，带状疱疹疫苗通过抑制VZV再激活显著降低痴呆风险。研究团队通过机器学习匹配近400项协变量，证实反复带状疱疹发作增加痴呆风险9%，而接种重组带状疱疹疫苗(RZV)和减毒活疫苗(ZVL)分别降低风险27%和33%，且保护效应与疫苗对HZ的保护效力高度相关。

随着全球人口老龄化加剧，痴呆已成为重大公共卫生挑战。目前全球痴呆患者人数预计到2050年将达1.53亿，而有效预防和治疗手段仍然缺乏。痴呆的发病机制复杂，除遗传、血管代谢疾病和生活方式因素外，神经嗜性人类疱疹病毒的作用日益受到关注，特别是单纯疱疹病毒1型(HSV-1)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)。

VZV是一种神经嗜性病毒，在人体内建立终身潜伏感染。VZV再激活会引起一系列症状，包括带状疱疹(HZ)，并且可能与痴呆发展相关，但其具体作用程度尚不明确。分子研究表明，VZV可能通过直接诱导神经毒性淀粉样蛋白沉积，或通过激活潜伏的HSV-1间接参与痴呆病理过程。在VZV感染者的脑脊液中，淀粉样蛋白和胰淀粉样蛋白水平较对照组升高，VZV感染的人星形胶质细胞中也观察到细胞内胰淀粉样蛋白、β-淀粉样肽和淀粉样蛋白的增加。

为解决VZV再激活与痴呆风险的关联问题，研究人员开展了一项大规模纵向研究，分析美国超过1亿人的电子健康记录(EHR)，在控制近400个测量特征（包括人口统计学、社会经济因素、合并症、药物、医疗求助行为代理指标、临床指南变化和记录完整性）后，证明了VZV再激活与痴呆之间存在一致关联。

研究团队使用多中心Optum EHR数据库，包含2007年至2023年间美国7,000多家医院和诊所的超过1亿患者的去标识化纵向健康记录。通过机器学习方法构建1:1倾向评分匹配队列，评估VZV再激活与痴呆进展之间的关系。

研究采用的关键技术方法包括：基于大规模电子健康记录数据的回顾性队列设计；机器学习驱动的倾向评分匹配方法（使用XGBoost和LightGBM算法）；近400个协变量的综合控制策略；纳尔逊-阿伦累积风险估计方法；以及针对时间依赖性保护效应的相关性分析。

HZ复发与痴呆风险增加相关

研究发现，与单次HZ发作相比，经历多次HZ发作在指数日期（即第二次HZ发作）后3-9年内与痴呆风险增加7-9%相关。这表明更大的VZV再激活负担会导致痴呆风险增加。

HZ疫苗接种与痴呆风险降低相关

接种HZ疫苗与痴呆风险降低相关：ZVL降低33%（95% CI=30-35%），RZV（至少2剂）降低27%（95% CI=20-34%）。与对照组23价肺炎球菌多糖疫苗(PPSV23)相比，ZVL和RZV队列的痴呆风险降低持续到指数日期后5年。

疫苗对HZ的保护程度与痴呆风险降低相关

单独的临床试验报告显示，两剂RZV在50岁及以上成年人中的效力为97.2%（95% CI=94-99%），在70岁及以上成年人中为91.3%（95% CI=87-95%）。ZVL在50-59岁成年人中的效力为70%（54-81%），在70岁及以上成年人中为38%（25-48%）。在真实世界研究中，两剂RZV比一剂更有效。在本研究中，与ZVL相比，RZV（2+剂）在指数日期后5年痴呆风险降低18%（95% CI=2-31%）。在指数日期后3年和5年，接受多剂与单剂RZV的个体痴呆风险分别降低24%（95% CI=18-29%）和19%（12-26%）。

VZV再激活对痴呆风险的影响与随时间推移的VZV再激活保护成正比

ZVL对HZ的保护作用随时间减弱，接种后约10年几乎完全失效。研究人员因此研究了长达15年随访期内对HZ的保护作用减弱与痴呆风险降低之间的关系。在接种ZVL的个体中，疫苗接种与痴呆诊断的保护关联与对HZ发作的保护关联相关（Pearson's R=0.59）。这一发现表明，观察到的HZ和痴呆的ZVL效应减弱之间存在一致关系。

降低临床VZV再激活的痴呆相关益处在高HZ风险个体中更大

某些个体特征，如年龄较大和女性，已知与较高的HZ风险相关。如果减少VZV再激活是通过HZ疫苗接种延迟痴呆进展的机制，并且假设高风险个体的再激活率/幅度更大，那么与低风险个体相比，在高HZ风险个体中预计ZVL或RZV免疫对痴呆进展的影响更大。研究发现，按性别和年龄分层时，与PPSV23相比，暴露于HZ疫苗的老年和/或女性个体在指数日期后3年和5年痴呆风险降低更大。暴露于ZVL的50岁及以上女性个体在指数日期后3年和5年被诊断为痴呆的风险分别降低35%（95% CI=31-38%）和31%（28-34%）。此外，暴露于多剂RZV的80-89岁女性个体在指数日期后3年和5年痴呆诊断风险分别降低39%（29-48%）和27%（10-40%）。

研究结论表明，VZV再激活是50岁及以上成年人痴呆进展的一个可改变风险因素。尽管现有数据表明VZV再激活与痴呆之间的关系是主要解释，但VZV感染和随后的（临床和亚临床）再激活如何影响痴呆进展尚不完全清楚。VZV感染已被确定为血管病变的原因，并与类似阿尔茨海默病中观察到的脑血管事件（如梗死、缺血和出血）相关。

该研究的主要局限性是无法在没有前瞻性随机对照设计的情况下最终确定评估的暴露与测量的痴呆结果之间的因果关系。然而，结果在不同暴露和随时间的一致性将观察到的发现解释限制在两种可能机制之一：存在未知或未控制的残留混杂因素，或与HZ疫苗的VZV靶向活性相关的潜在因果机制。

这项研究在大型多样化美国数据库中发现VZV再激活与痴呆进展之间存在一致关联，几乎控制了400个协变量。研究人员观察到对VZV再激活的保护与痴呆风险降低之间存在相关性，表明减少VZV再激活与延迟痴呆诊断相关。这些发现对公共卫生、预防和未来针对痴呆的疗法开发具有广泛意义。