TCA循环代谢开关：α-酮戊二酸通过表观调控决定肠干细胞命运和组织再生的新机制

本研究揭示了在肠道组织再生过程中，线粒体TCA循环代谢物α-KG（α-ketoglutarate）通过调控TET介导的DNA去甲基化（5mC→5hmC）和HNF4转录网络，决定肠干细胞向分泌系或吸收系分化的命运机制。靶向OGDH活性或补充α-KG可恢复炎症条件下的上皮再生，为克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎性肠病提供了新的代谢治疗策略。

肠道是人体更新最迅速的器官之一，其隐窝底部的肠干细胞（ISCs）持续分化为吸收性肠上皮细胞和分泌系细胞（包括杯状细胞、潘氏细胞和肠内分泌细胞），以维持肠道结构和功能的完整性。然而，在克罗恩病或溃疡性结肠炎等炎性肠病中，分泌系细胞大量丢失，上皮谱系平衡被打破，组织再生能力受损。尽管BMP、WNT和Notch等信号通路以及谱系特异性转录因子已被广泛研究，代谢状态如何调控细胞命运决定和再生过程仍不清楚。

发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的一项研究，由Chaves-Perez等人开展，揭示了线粒体三羧酸循环（TCA循环）中的一个关键代谢开关——α-酮戊二酸（α-KG），在肠干细胞命运决定和组织再生中扮演了核心角色。这项研究不仅拓展了我们对代谢物功能的认识，也为炎性肠病的治疗提供了新思路。

研究人员运用肠道类器官（organoid）培养技术和体内小鼠模型，结合基因抑制、代谢物外源补充和竞争性抑制剂处理等方法，系统阐明了α-KG通过表观遗传机制调控细胞分化的过程。关键实验还包括使用结肠炎小鼠模型评估代谢干预对上皮再生的影响。

代谢酶表达谱决定细胞命运

研究人员发现，不同肠上皮细胞谱系中TCA循环酶的表达存在显著差异。吸收性肠细胞中，2-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）——负责将α-KG转化为琥珀酰辅酶A——表达水平极高；而在分泌系前体细胞（杯状细胞、潘氏细胞和肠内分泌细胞）中，OGDH表达较低，导致α-KG在细胞内积累。这种代谢特征不仅反映了不同谱系的生物能量需求，更主动参与了干细胞命运决策。在类器官和小鼠模型中，抑制OGDH基因或外源性补充细胞可渗透性α-KG促进了向分泌系的分化，但削弱了吸收系细胞的存活与扩增。

α-KG通过TET介导的DNA去甲基化调控分泌系基因表达

作为代谢中间体和表观遗传调控因子，α-KG是组蛋白和DNA去甲基化酶的辅因子。TET双加氧酶家族催化5-甲基胞嘧啶（5mC）氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），这一过程严格依赖α-KG。虽然吸收系和分泌系前体细胞中TET蛋白水平相当，但具有高α-KG积累的分泌系前体表现出5hmC水平显著升高，同时分泌系相关基因上调。而使用α-KG竞争性抑制剂L-2-羟基戊二酸（L-2-HG）处理则降低了5hmC水平并抑制了分泌系标志基因表达。这表明，α-KG积累通过TET介导的DNA去甲基化驱动表观重编程，从而促进分泌系分化。

HNF4转录因子连接代谢与基因调控

该研究进一步发现肝细胞核因子4（HNF4）是连接代谢状态与细胞命运决定的谱系特异性转录调节因子。在吸收性肠细胞中，HNF4直接诱导OGDH表达，促进α-KG的氧化代谢，以满足该谱系的高ATP生产和生物合成需求。α-KG的耗竭限制了TET酶活性，维持DNA甲基化状态，从而强化吸收系分化相关的转录程序。

靶向代谢通路具有治疗潜力

在结肠炎小鼠模型中——其特征是分泌细胞成熟障碍和上皮再生缺陷——抑制OGDH或外源性补充α-KG恢复了分泌系分化并增强上皮修复。这表明以α-KG为核心的代谢通路靶向策略在炎症条件下具有促进黏膜再生的潜力。

该研究确立了α-KG作为一种代谢信号分子直接调控肠干细胞命运，证明了代谢通路可作为基因表达和组织再生的上游调控者，超越了其传统的能量生产和生物合成功能。通过揭示细胞代谢、表观重编程和谱系分化之间的机制联系，本研究为再生医学和炎性肠病的治疗提供了新的理论依据和治疗靶点。未来的研究应聚焦于HNF4基因的细胞类型特异性调控机制以及α-KG在不同组织和损伤背景下的作用，以推动组织选择性再生策略的发展。