综述：坏疽性脓皮病的发病机制及其对治疗的意义

这篇由Marzano教授团队撰写的深度综述，系统梳理了坏疽性脓皮病（PG）这一罕见中性粒细胞性皮病的发病机制与治疗进展。文章核心在于阐明PG由遗传背景、先天/适应性免疫失调及促炎/抗炎介质失衡共同驱动，并基于此提出了以肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素（IL）-23、IL-1β、补体C5a及JAK-STAT通路为关键靶点的 pathogenesis-driven treatment 策略。作者还提供了前沿的治疗方案算法，为临床医生应对这一诊断挑战性疾病提供了宝贵指导。

临床特征

坏疽性脓皮病（Pyoderma Gangrenosum, PG）的临床表型多样，主要分为四种经典变异型。最常见的经典溃疡型PG，初期表现为触痛性炎性丘疹、脓疱或水疱，随后边缘呈紫罗兰色、潜行性扩展，中心坏死形成疼痛性溃疡，愈后常留下筛状萎缩性瘢痕（Gulliver征）。脓疱型PG以急性出现的离散性脓疱为特征，常伴发热和关节痛，与炎症性肠病（IBD）活动相关。大疱型（或称非典型）PG表现为痛性出血性水疱或大疱，迅速进展为浅表溃疡，与血液系统恶性肿瘤高度相关（高达70%病例）。增殖型PG则起病隐匿，进展缓慢，表现为非化脓性糜烂或浅表溃疡，表面可呈疣状。

此外，还有与手术操作和同形反应相关的特殊类型，如术后PG和造口周围PG。儿科PG约占4%，更常表现为多发性溃疡，好发于头颈部，同形反应发生率更高。头颈部PG、黏膜PG和肛殖区PG因其不典型表现，诊断极具挑战性。

诊断工具与评估

PG的诊断仍是排他性的，需整合临床、病史和实验室数据。目前有三种主要的诊断标准体系（Su等人标准、德尔菲共识和PARACELSUS评分），其中PARACELSUS评分诊断准确率最高（89%）。鉴别诊断范围广泛，包括感染、系统性血管炎、其他中性粒细胞性皮病、血管性疾病、肿瘤和外源性组织损伤。

PG的组织病理学虽不具特异性，但活动期经典溃疡型病变主要表现为组织中性粒细胞浸润、上皮潜行性破坏和溃疡形成，偶见血管损伤伴纤维蛋白样坏死，但无白细胞碎裂性血管炎证据。不同临床亚型的组织学特征各异。在适当临床背景下，排除感染后，采取“ex-adjuvantibus”治疗性诊断方法是可行的。

由于缺乏经过验证的疾病活动度评估工具，UPGRADE倡议正致力于建立PG临床试验核心结局指标集，重点关注疼痛、生活质量和临床体征三个领域。

流行病学与病因学

PG的准确流行病学数据难以获取，估计发病率为每百万人年3-10例，患病率约为每百万人年58例，70%以上患者年龄超过50岁，女性略占优势。PG患者死亡率显著高于普通人群。

病因涉及多因素，包括物理创伤（同形反应见于约30%病例）、药物触发（如可卡因/左旋咪唑、异维A酸等）以及伴随的系统性疾病。高达75%的PG患者伴有系统性疾病，最常见的是IBD（15-30%）、关节炎（10-20%）和血液系统疾病（7-15%），后者主要为IgA丙种球蛋白病和髓系恶性肿瘤。

发病机制

PG的发病机制涉及遗传易感背景下的免疫失调。最新证据表明，毛囊附属器结构可能是炎症的初始靶点。在遗传易感个体中，炎症启动导致毛囊周围T细胞向辅助性T细胞（Th）1/Th17表型极化，进而形成以中性粒细胞为主导的自身炎症环境，其中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素（IL）-1、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-23、IL-36等细胞因子过度表达。

中性粒细胞及其释放的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在组织损伤中扮演核心角色。补体级联反应，特别是C5a，作为强效趋化因子，也参与其中。此外，适应性免疫、单核/巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞和成纤维细胞也贡献于疾病的复杂发病网络。

遗传学方面，除PAPA综合征相关的PSTPIP1基因突变外，在综合征性和散发性PG中也发现了MEFV、NLRP3、NOD2、IL1RN等自身炎症基因的致病性变异，这些变异导致IL-1β等促炎因子释放加剧。

发病机制驱动的治疗

PG的治疗需结合局部治疗、伤口管理和镇痛策略。系统性皮质类固醇（CS）和环孢素仍是证据最充分的一线治疗（STOP-GAP试验）。近年来，基于对发病机制的深入理解，靶向治疗显示出巨大潜力。

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  证据等级1（临床试验数据）：
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    TNF-α抑制剂：英夫利西单抗和阿达木单抗疗效显著，尤其对于病程短于12周的患者。
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    C5a抑制剂：Vilobelimab（IFX-1）在二期研究中显示出高缓解率，三期临床试验正在进行中。
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    IL-1抑制剂：卡那单抗和阿那白滞素对常规治疗无效的PG及其综合征表现有效。
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    IL-17抑制剂：司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗达单抗有成功报道，但也可诱发PG（ paradoxical reaction）。
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  证据等级2（队列研究）：
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    氨苯砜：常与系统用药联用，具有抗中性粒细胞作用。
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    霉酚酸酯：作为激素节约剂有效。
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    局部治疗：强效局部皮质类固醇（如氯倍他索丙酸盐）和局部钙调磷酸酶抑制剂（如他克莫司）适用于轻度或局限性PG。
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  证据等级3和4（病例对照研究/系列报告）：
  多种其他生物制剂（如乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、利桑珠单抗、司柏奇单抗）、小分子药物（如JAK抑制剂托法替布、乌帕替尼、磷酸二酯酶-4抑制剂阿普斯特）以及静脉注射免疫球蛋白、血浆置换等，在难治性PG中显示出疗效。

伤口护理

伤口护理对促进愈合至关重要。PG-TIME（组织、感染、湿度平衡和上皮化）方案为炎症期和非炎症愈合期的管理提供了框架。新兴策略如高压氧疗法、富血小板血浆（PRP）和脱水人羊膜/绒毛膜（dHACM）移植物也显示出应用前景。

展望

未来PG诊疗的挑战包括提高诊断准确性和开发更有效的疗法。在等待关键临床试验结果的同时，不应延迟使用超说明书生物制剂或其联合方案。抗IL-12/23和抗IL-23药物因其安全性、耐受性和疗效，未来可能成为基础治疗。充分治疗相关基础疾病（如IBD、血液系统恶性肿瘤）对PG管理至关重要。UPGRADE核心结局集的最终确定将有助于标准化治疗反应评估，从而改善治疗策略和患者护理。