胞外亲环素A通过CD146调控Th17细胞分化在类风湿性关节炎中的关键作用及治疗意义

本研究针对类风湿性关节炎(RA)发病机制不清、治疗靶点有限的临床难题，深入探讨了胞外亲环素A(eCypA)通过促进CD146二聚化激活STAT3通路驱动Th17细胞分化的新机制。研究发现抗CypA单抗治疗效果优于抗TNF-α疗法，为RA治疗提供了新的靶向策略。

类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）作为一种慢性自身免疫性疾病，困扰着全球数百万患者。其特征是关节滑膜持续炎症，导致软骨和骨骼侵蚀，最终引起关节畸形和功能丧失。尽管生物制剂如抗TNF-α（肿瘤坏死因子-α）单克隆抗体等治疗方法取得了一定进展，但仍有相当比例患者治疗反应不佳或产生耐药性，这促使科学家们不断探索新的发病机制和治疗靶点。

在RA复杂的免疫紊乱网络中，辅助性T细胞17（T helper 17 cells, Th17）被认为扮演着关键角色。这些细胞通过分泌白细胞介素-17（IL-17）等促炎因子，驱动炎症反应和组织破坏。然而，是什么因素启动了Th17细胞的分化程序？这一科学问题成为RA研究领域的重要突破口。

近期发表在《Molecular Therapy》上的一项研究为我们提供了新的视角。中国研究团队将目光投向了胞外亲环素A（extracellular Cyclophilin A, eCypA）——一种在RA患者体内异常升高的蛋白质。临床观察发现，eCypA的高水平表达与疾病严重程度呈正相关，这提示eCypA可能不仅仅是炎症的副产品，而是 actively 参与疾病进程的关键分子。

为了验证这一假设，研究人员设计了一系列严谨的实验。他们首先在两种经典RA动物模型——胶原诱导性关节炎（collagen-induced arthritis, CIA）和胶原抗体诱导性关节炎（collagen antibody-induced arthritis, CAIA）模型中，测试了抗CypA单克隆抗体（monoclonal antibody, mAb）的治疗效果。令人振奋的是，抗CypA mAb显著缓解了关节炎症状，其效果甚至优于临床常用的抗TNF-α mAb。这一发现不仅证实了eCypA在RA病理过程中的重要性，更提示靶向eCypA可能成为RA治疗的新策略。

研究团队进一步采用单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing）技术，在分子水平深入解析抗CypA mAb的作用机制。分析结果显示，该抗体主要通过抑制STAT3（信号转导与转录激活因子3）信号通路来阻断Th17细胞的分化。STAT3是Th17细胞分化的关键转录因子，其活化状态直接决定Th17细胞的命运。

机制探索方面，研究揭示了eCypA通过与其细胞表面受体CD146（也称为MCAM）结合，促进CD146形成二聚体，从而激活下游STAT3信号通路，驱动初始CD4⁺ T细胞向Th17细胞分化。为了确证CD146在这一通路中的必要性，研究人员构建了CD4⁺ T细胞条件性CD146基因敲除小鼠模型。实验结果表明，特异性敲除CD4⁺ T细胞上的CD146，确实能够抑制Th17细胞分化并减轻关节炎症状。

主要技术方法

本研究综合利用临床样本分析、动物疾病模型（胶原诱导性和胶原抗体诱导性关节炎）、单细胞RNA测序、条件性基因敲除技术、分子互作验证（包括表面等离子共振技术等）和细胞信号通路分析等方法。人类样本来源于RA患者队列，动物实验使用特定基因修饰小鼠模型。

抗CypA单克隆抗体有效缓解关节炎症状

通过胶原诱导性关节炎（CIA）和胶原抗体诱导性关节炎（CAIA）两种小鼠模型，研究人员证实了抗CypA单克隆抗体治疗能显著减轻关节肿胀和炎症细胞浸润。与临床常用抗TNF-α抗体相比，抗CypA抗体表现出更优的治疗效果，为开发新型RA治疗药物提供了实验依据。

单细胞RNA测序揭示抗CypA抗体抑制Th17细胞分化

利用单细胞RNA测序技术，研究人员分析了治疗组和对照组小鼠CD4⁺ T细胞的转录组特征。结果显示，抗CypA抗体治疗显著降低了Th17细胞相关基因的表达，特别是STAT3信号通路下游靶基因的表达水平，提示STAT3通路是eCypA促进Th17细胞分化的关键环节。

eCypA通过与CD146结合促进STAT3信号激活

机制研究表明，eCypA直接与CD4⁺ T细胞表面的CD146受体结合，诱导CD146形成二聚体，从而激活STAT3信号通路。体外实验证实，阻断eCypA与CD146的相互作用，或使用CD146中和抗体，均能有效抑制STAT3磷酸化和Th17细胞分化。

CD4⁺ T细胞特异性CD146敲除抑制Th17分化并缓解关节炎

为验证CD146在体内的功能，研究人员构建了CD4⁺ T细胞条件性CD146基因敲除小鼠。实验结果表明，在CD4⁺ T细胞中特异性敲除CD146，能够抑制Th17细胞分化，并减轻CIA模型中的关节炎严重程度，进一步证实了CD146在eCypA介导的Th17细胞分化和RA发病中的关键作用。

研究结论与意义

本研究系统阐明了eCypA-CD146-STAT3轴在RA发病机制中的重要作用。eCypA通过结合CD146受体，促进其 dimerization（二聚化），激活STAT3信号通路，进而驱动Th17细胞分化。这一发现不仅深化了对RA免疫病理机制的理解，更重要的是揭示了靶向eCypA-CD146相互作用的治疗策略在RA治疗中的巨大潜力。

与现有抗TNF-α疗法相比，靶向eCypA-CD146轴可能具有更高的特异性，直接干预Th17细胞分化的上游环节，有望为对现有治疗不敏感的患者提供新的治疗选择。此外，该研究发现的生物标志物eCypA和CD146，可能用于RA的早期诊断和疾病活动度监测。

这项由赵雨娜、焦鹏涛等研究人员完成的工作，为自身免疫疾病的治疗开辟了新视角，提示干预蛋白质-受体相互作用可能成为未来药物开发的重要方向。随着针对eCypA-CD146轴的 therapeutic antibodies（治疗性抗体）或小分子抑制剂的进一步开发，RA患者有望迎来更有效、更安全的治疗选择。