综述：纳米抗体增强T细胞癌症免疫疗法：推进精准医疗

本综述系统阐述了纳米抗体（single-domain antibodies）凭借其小尺寸、高特异性和模块化优势，在增强T细胞抗肿瘤免疫应答中的前沿应用。重点剖析了免疫检查点抑制、T细胞衔接（T cell engagement）及CAR-T细胞工程三大策略的研发进展，并探讨了构型选择、价态调控、药代动力学优化等关键挑战与发展方向。

纳米抗体的独特优势

纳米抗体作为仅由重链可变区（V_HH）构成的最小功能性抗原结合片段，其分子量约为15 kDa，尺寸仅为传统抗体的十分之一。这一特性赋予其卓越的肿瘤组织穿透能力，并能识别传统抗体难以触及的表位。此外，纳米抗体具有高溶解度、稳定性及可工程化特性，可通过多价设计（如V_HH二聚体或三聚体）增强亲和力，或与其他功能模块（如细胞因子、T细胞激活信号域）灵活拼接，形成多功能治疗平台。

免疫检查点阻断策略

基于纳米抗体的免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1、CTLA-4纳米抗体）可通过阻断肿瘤微环境（TME）中的抑制信号，恢复T细胞活性。例如，靶向PD-L1的纳米抗体因其小尺寸可深入肿瘤核心区域，有效逆转T细胞耗竭。临床前研究显示，双特异性纳米抗体（如同时靶向PD-L1和CTLA-4）能协同激活T细胞，并降低全身性免疫相关不良事件（irAEs）风险。

T细胞衔接器（TCE）设计

纳米抗体可作为T细胞衔接器的核心组件，通过一端结合肿瘤抗原（如EGFRvIII、CD38），另一端结合T细胞表面分子（如CD3ε），直接引导T细胞杀伤肿瘤细胞。此类“双特异性T细胞衔接器”（BiTE^®类似物）已在小鼠模型中证实可高效清除实体瘤。优化纳米抗体的亲和力与价态（如二价抗肿瘤抗原设计）可平衡疗效与细胞因子释放综合征（CRS）风险。

CAR-T细胞工程创新

将纳米抗体嵌入CAR-T细胞的抗原识别域（如抗CD19、BCMA的V_HH-CAR），可提升CAR-T的渗透性与抗原结合多样性。纳米抗体型CAR（V_HH-CAR）的紧凑结构有助于减少免疫原性，并通过“通用CAR”平台实现快速靶点切换。当前挑战包括克服TME中的免疫抑制及避免靶向/非肿瘤毒性（on-target/off-tumor toxicity）。

挑战与优化方向

尽管纳米抗体疗法前景广阔，其血浆半衰期短（因缺乏Fc介导的回收机制）需通过融合白蛋白结合域或PEG化延长作用时间。此外，模块化设计需平衡疗效与复杂性，例如多特异性纳米抗体可能增加生产工艺难度。未来方向包括开发靶向新兴检查点（如TIM-3、LAG-3）的纳米抗体，并结合影像探针实现治疗一体化。