DCC-2036通过靶向HCK重编程TAM代谢增强三阴性乳腺癌免疫治疗疗效

本研究针对三阴性乳腺癌（TNBC）治疗困境，探索了酪氨酸激酶抑制剂DCC-2036通过靶向HCK激酶调控TAMs代谢重编程的新机制。研究发现DCC-2036可将TAMs从M2型复极为M1型，通过PI3K/AKT-mTOR-GS-HIF1α通路促进糖酵解代谢，增强CD8+T细胞抗肿瘤免疫，并提高免疫检查点阻断疗法敏感性。该研究为TNBC免疫联合治疗提供了新策略。

在肿瘤治疗领域，三阴性乳腺癌（TNBC）始终是临床医生面临的重大挑战。这种恶性程度高、易转移的乳腺癌亚型，由于缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达，既无法接受内分泌治疗，也对靶向药物不敏感，长期以来主要依靠化疗手段。更棘手的是，TNBC肿瘤微环境中存在大量免疫抑制细胞，特别是M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），它们像"叛变"的卫士一样，不仅不攻击肿瘤细胞，反而分泌免疫抑制因子，帮助肿瘤逃避免疫系统的监视和攻击。这种免疫抑制微环境使得即使是最前沿的免疫检查点阻断疗法，在TNBC患者中的响应率也相对有限。

面对这一治疗困境，来自南华大学的研究团队将目光投向了肿瘤微环境的重编程。他们发现，小分子酪氨酸激酶抑制剂DCC-2036展现出意想不到的抗肿瘤潜力。这项发表在《Molecular Therapy》杂志上的研究，揭示了一个全新的免疫调节机制：DCC-2036能够有效地将免疫抑制的M2型TAMs"改造"为具有抗肿瘤活性的M1型，从而激活CD8⁺T细胞的免疫功能，增强TNBC对免疫治疗的敏感性。

研究人员主要运用了流式细胞术分析免疫细胞亚群、Western blotting检测蛋白表达、免疫荧光染色观察组织分布、代谢组学分析细胞代谢变化、以及体内外功能实验验证免疫调节效果等技术方法。临床样本来源于TNBC患者组织队列。

DCC-2036诱导TAMs从M2向M1型复极

通过系列实验，研究团队证实DCC-2036能够显著改变TAMs的表型特征。在TNBC微环境中，原本高表达精氨酸酶-1（Arg-1）和IL-10的M2型TAMs，在DCC-2036处理后开始表达M1型标志物如iNOS和TNF-α，同时IL-10分泌明显减少。这种复极效应不依赖于对肿瘤细胞的直接杀伤，而是通过对TAMs本身的重编程实现的。

HCK是DCC-2036在TAMs中的关键靶点

机制探索发现，DCC-2036在TAMs中特异性抑制非受体酪氨酸激酶HCK（Hematopoietic Cell Kinase）的活性。研究人员通过基因敲低和过表达实验证实，HCK是介导DCC-2036免疫调节功能的核心分子。当HCK表达被抑制后，即使不使用DCC-2036，也能模拟出类似的TAMs复极效果。

DCC-2036-HCK轴调控PI3K/AKT-mTOR-GS-HIF1α信号通路

深入研究信号传导机制，团队发现DCC-2036通过抑制HCK，进而影响下游的PI3K/AKT-mTOR信号通路。这一通路的变化导致糖原合成酶（GS）活性改变，影响HIF1α（Hypoxia-Inducible Factor 1α）的稳定性，最终引发TAMs代谢模式的根本性转变。

代谢重编程是TAMs复极的核心机制

研究揭示了关键的代谢开关：DCC-2036处理的TAMs从以氧化磷酸化（OXPHOS）为主的能量代谢模式，转变为以糖酵解为主。这种代谢重编程类似于经典的Warburg效应，为M1型TAMs的抗肿瘤功能提供了能量基础。代谢组学分析显示，糖酵解相关代谢物水平显著上升，而三羧酸循环中间产物相对减少。

复极的M1型TAMs增强CD8⁺T细胞抗肿瘤免疫

功能实验证明，经过DCC-2036处理的TAMs能够显著提升CD8⁺T细胞的活化和增殖能力。这些T细胞产生更多的颗粒酶B和穿孔素，对TNBC细胞的杀伤能力明显增强。在动物模型中，DCC-2036治疗组的肿瘤生长受到显著抑制，肿瘤内CD8⁺T细胞浸润密度大幅增加。

DCC-2036提高TNBC对免疫检查点阻断疗法的敏感性

最具临床意义的是，DCC-2036与抗PD-1/PD-L1抗体联合使用时，产生了协同抗肿瘤效果。在原本对免疫检查点抑制剂不敏感的TNBC模型中，联合治疗引发了显著的肿瘤消退，甚至在一些模型中观察到完全缓解。这表明DCC-2036可能成为打破TNBC免疫治疗耐药性的关键药物。

研究结论表明，DCC-2036通过靶向TAMs中的HCK激酶，调控PI3K/AKT-mTOR-GS-HIF1α信号轴，引发代谢重编程，促使TAMs从免疫抑制的M2型向抗肿瘤的M1型复极，进而增强CD8⁺T细胞的免疫功能，提高TNBC对免疫检查点阻断疗法的敏感性。

这项研究的重大意义在于首次揭示了DCC-2036的免疫调节功能，并阐明了HCK在TAMs代谢 reprogramming 中的核心作用。不仅为TNBC治疗提供了新的联合策略，更重要的是拓展了"代谢免疫"领域的研究视野，证明通过调控免疫细胞的代谢状态可以有效地改变肿瘤微环境的免疫特性。这种基于代谢重编程的免疫治疗策略，有望为更多难治性肿瘤提供新的治疗思路，具有重要的理论价值和临床转化前景。